HEMOGLOBINA Es el principal componente de los eritrocitos. Es la proteína responsable del transporte eficaz de los gases O2 y CO2 La concentración de Hemoglobina se define como la cantidad del pigmento presente en 100 ml de sangre. Valor de referencia es: - en el hombre: 15.4gr% - en la mujer: 13.8gr% A concentraciones normales de Hb: el total del volumen sanguíneo transporta 210 ml de O2,es decir que cada gramo de Hb es capaz de transportar 1.34 ml de O2. Sus variaciones fisiológicas concuerdan más o menos con las descriptas para el número de eritocitos.

ESTRUCTURA DE LA HEMOGLOBINA Estructura común a todos los mamíferos. Lugar de síntesis: eritrocitos. Es una proteína conjugada oligomérica constituida por 4 subunidades. PM aproximado: 68.000. Formada por dos componentes: 1. Grupo HEMO: derivado porfirínico que contiene el átomo de Fe indispensable para el transporte de O2,constituye el núcleo prostético . 2. GLOBINA:proteína conjugada oligomérica formada por 4 subunidades, cada una unida a un grupo HEMO.

COMPONENTES DE LA HEMOGLOBINA GRUPO HEMO: Derivado porfirínico que contiene un átomo de Fe (elemento clave en el transporte de O2). Este grupo constituye el núcleo prostético (porción no proteica sin la cual la proteína no tendría actividad) 2. GLOBINA: Proteína conjugada oligomérica constituida por 4 subunidades, cada subunidad contiene un grupo HEMO unida a la cadena polipeptídica.

CARACTERÍSTICAS DEL GRUPO HEMO: Constituye el 4% de la molécula de Hemoglobina. Es una estructura heterocíclica llamada protoporfirina IX (por ser la 9º de una serie de estructuras isoméricas) Contiene un átomo de Fe ligado por uniones covalentes a sus átomos de N centrales, es decir que es una metalo-porfirina o ferro-porfirina. Cada molécula de Hb contiene 4 grupos HEMO unidos cada uno a una diferente cadena polipeptídica de la globina.

es una ferro-porfirina (combinación del Fe con la PORFIRINA) GRUPO HEMO: es una ferro-porfirina (combinación del Fe con la PORFIRINA) PORFIRINA: Compuesto cíclico tetrapirrólico con 4 núcleos pirrólicos unidos entre sí por puentes de meteno ( =CH -) que se designan como a, b, d,g. Los núcleos pirrólicos se denominan I, II, III y IV. Los H de sustitución en los núcleos se numeran del 1 al 8. Si los H 1 al 8 de los núcleos se reemplazan: 4 metilos (CH3) en 1,3,5,8. 2 vinilos (-CH=CH2-) en 2,4 2 ac. Propiónicos (CH2-CH2-COOH) en 6,7 M V I M M IV II V P III M P

CARACTERISTICAS DE LA PORCIÓN GLOBINA Es una proteína conjugada oligomérica. Representa el 96% de la molécula de Hb. Está formada por 4 subunidades de PM cercano a 17.000. Cada subunidad está constituida por un grupo HEMO y una cadena polipeptídica. En todas las especies las cadenas polipeptídicas aparecen como dos pares idénticos, dos alfa y dos no-alfa (β, γ o δ). - En el adulto normal predomina Hb A que contiene 2 cadenas polipeptídicas alfa y dos beta (a2,b2). - Existen normalmente otras Hb en menor cantidad como la HbA2 con dos cadenas alfa y dos delta (a2,d2). - La Hb fetal presenta dos alfa y dos gama (a2,γ2). - La Hb glicosilada es un derivado de la HbA que presenta glucosa fijada al aac.Valina terminal en cada cadena beta (marcador para el seguimiento de los diabéticos)

HEMOGLOBINA

EFECTO COOPERATIVO DE LA MOLÉCULA DE Hb Cuando el O2 se une a un grupo Hemo:existe en la Hb un cambio conformacional que facilitará la unión del O2 a los 3 grupos hemo restantes o a la inversa: en los tejidos, la liberación de una molécula de O2 de uno de los grupos hemo facilita la liberación de los restantes. La molécula de Hb pasa por dos conformaciones espaciales diferentes con distinta afinidad por el O2: - Conformación tensa (T): la Hb desoxigenada presenta una unión electrostática firme entre las cadenas de la globina, - Conformación relajada (R): la unión de una molécula de O2 a uno de los hemo rompe esas uniones electrostáticas aumentando la afinidad por el O2 unas 500 veces. La mioglobina siempre presenta gran afinidad por el O2 lo que determina su avidez por el mismo cuando está presente.

REACCIONES DE LA HEMOGLOBINA: Con O2 (oxígeno): oxihemoglobina Oxidación de la Hemoglobina: metahemoglobina Con CO (monóxido de carbono): Carboxihemoglobina Con CO2 (dióxido de carbono): carbo hemoglobina

REACCIÓN CON O2 → Oxihemoglobina El Fe de la molécula de Hb se encuentra en estado Fe+2 (ferroso) y no cambia por unión al O2. Se produce oxigenación pero no oxidación de la Hb. Si se produjera oxidación el Fe+2 (ferroso) pasaría al estado Fe+3 (férrico),en esas condiciones la molécula de Hb es incapaz de transportar O2. En condiciones normales cada átomo de Fe puede fijar una molécula de O2: cada molécula de Hb. puede transportar 4 moléculas de O2. La formación de oxihemoglobina es una reacción reversible lo que permite la captación y liberación de O2 según la presión parcial de O2. Esta reacción depende de: el pH, la temperatura y la concentración de 2,3difosfoglicerato.

REACCIÓN CON CO2 → Carbo hemoglobina Esta unión no se lleva a cabo con el grupo HEMO sino con la globina de la molécula de Hemoglobina. Se producen compuestos carbámicos (carbamatos). De esta manera, una vez que la Hb ha liberado el O2 en los tejidos es capaz de captar el CO2 producido por el metabolismo celular y transportarlo a los pulmones para su eliminación al exterior. Reacción: Hb.NH2 + CO2 → Hb.NH.COO- + H+

OXIDACIÓN DE LA HB → Metahemoglobina El Fe+2 de la Hb sufre normalmente procesos de oxidación a Fe+3 (metahemoglobina) que no transporta O2 afectando diariamente a un 3% del total de la Hb. El GR precisa de un mecanismo que reconvierta la metaHb en Hb: sistema enzimático NADH-metalohemoglobina reductasa. Alteraciones: - falla congénita de este sistema enzimático metalohemoglobinemia hereditaria. - alteraciones genéticas en la molécula de Hb. - drogas vasodilatadorasdel tipo del nitroprusiato de sodio. Cantidades de metahemoglobina mayores del 15% producen una coloración azulada de la piel y mucosas.

REACCIÓN CON CO → Carboxihemoglobina La Hb también puede combinarse con el monóxido de carbono (CO), resultante de procesos de combustión incompleta, ya que tiene por él mayor afinidad que por el mismo O2 de modo que lo desplaza de su unión con el Fe. Peligro de intoxicación con CO: - Si el porcentaje de carboxihemoglobina es del 30% aparecen cefaleas y vómitos, - Si es de 50% hay peligro de vida, - Si es de 60-70% se produce muerte por asfixia.

SÍNTESIS DE HEMOGLOBINA LOCALIZACIÓN: orgános eritropoyéticos en células eritrocíticas principalmente y escasamente en reticulocitos circulantes. SÍNTESIS DEL HEMO: se necesita no solo para Hb sino para citocromos, catalasas y peroxidasas. sustrato: glicina y succinil-CoA. Fe+2 llega desde el plasma (transferrina), atraviesa la membrana del GR en desarrollo y es captado la sideroglobulina. Es incorporado al HEMO ya sintetizado. Los GR nucleados tienen depósitos Fe+2 en gránulos de ferritina. SÍNTESIS DE GLOBINA:retículo endoplásmico rugoso de células de los tejidos eritropoyéticos

ANORMALIDADES EN LA PRODUCCION DE Hb * Dos alteraciones hereditarias: 1.-HEMOGLOBINOPATÍA: Produce cadenas polipeptídicas anormales 2.-TALASEMIA: Cadenas normales en cuanto a su estructura, pero se producen en menor cantidad o no funcionan adecuadamente. OTRAS ALTERACIONES: Mutaciones genéticas que dan Hb anormales identificadas como C,E, I, J, S. difieren en sus cadenas polipeptídicas. hijo heterocigota: mitad de la Hb será anormal;homocigota: toda su Hb. anormal . muchas son inocuas, otras causan anemia; ej. la HBS insoluble a bajas pO2, induce anemia hemolítica: GR se deforman y convierten en drepanocitos.

METABOLISMO DEL HIERRO Un adulto normal posee: 3-5 g de Fe. Cada gramo de Hemoglobina contiene 3,4 mg de Fe  la reserva sanguínea es de 50 mg Las pérdidas renales, por sudoración y digestivas son menores a 1 mg  el déficit de Fe: >por pérdidas sanguíneas que por problemas nutricionales. Niños pequeños y embrazadas la ingestión adicional de Fe es fundamental para cubrir las necesidades de síntesis. Fe+2 necesario para sintetizar la Hemoglobina nueva es aprox. de 20 mg diarios. El requerimiento diario de un adulto es de 1mg/día.  no viene de la dieta sino que proviene de la destrucción de GR.

ABSORCIÓN DEL Fe Se absorbe en intestino delgado en estado de Fe+2 aunque en los alimentos se encuentra como Fe+3. Es reducido antes de la absorción al pH estomacal y en presencia de ácido ascórbico. La capacidad absortiva máxima del intestino es de 3-4 mg diarios (8% de lo ingerido) que se aseguran con una ingesta diaria de 12-15 mg diarios. El % de absorción puede aumentar: * cuando el contenido de Fe del organismo es bajo: infancia, adolescencia, segunda mitad del embarazo, después de una pérdida sanguínea importante. * cuando la concentración de Hb. es baja por aumento de eritropoyesis (ej. anemias con aumento de eritropoyesis, policitemia o hemolisis compensada)

ABSORCIÓN DEL Fe La absorción de Fe estará regulada por la magnitud de la eritropoyesis, el estado de los depósitos de reserva y la cantidad de Fe de la dieta. Se absorbe en intestino delgado (duodeno y segmento inicial del yeyuno) en estado Fe++. en alimentos está como Fe+++. Al pH del estomago (<4) el Fe+++ se libera de alimentos, sustancias reductoras lo pasan a Fe++ (ac. ascórbico). Absorción: Proceso activo. Una porción se une a amino ácidos que facilitan su absorción lo introducen rapidamente a plasma (Fosfatos y fitatos la dificultan) Otra porción se oxida a Fe+++ y se une a una proteína (apoferritina),se transforma en ferritina (deposito en la célula mucosa),pasa lentamente a plasma dentro de 7 a 10 dias. *exceso de fe: peligrosa como ocurre en la hemocromatosis.

CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA DE Fe+2 LA CANTIDAD DE Fe+2 PLASMÁTICO ES MANTENIDA EN UN EQUILIBRIO DINÁMICO ENTRE: Absorción a nivel intestinal Llegada desde el sistema retículo endotelial por catabolismo de la Hb eritrocitaria. Abandono del plasma para dirigirse a lugares de síntesis (> parte) Intercambio con los depósitos de reserva. Proveniente de otros compuestos que contienen el grupo Hemo (citocromos, mioglobina y algunas enzimas). Proveniente del pool de Fe+2 lábil eritropoyético ubicado principalmente en médula ósea.

Concentración plásmatica de Fe (ferremia): promedio: 130ug/100 ml (hombre), 110ug/100ml (mujer) Valor de referencia: 70-170ug/100ml Fe circulante se transporta en plasma por una globulina: Transferrina o Siderofilina en condiciones normales se satura al 1/3. Equilibrio entre Fe de depósitos y circulante se afecta por el grado de saturación de Transferrina (ferremia baja con sat. trans. disminuida se favorece la transferencia hacia el plasma, -por ej. hemorragia- y viceversa)

CAUSAS DE DISMINUCIÓN DE LA FERREMIA Cuando los depósitos son bajos o ausentes (anemia por deficiencia de Fe). Si la eritropoyesis es muy activa (hemorragia aguda). Cuando aumentan las necesidades (embarazo y crecimiento). Cuando disminuye la transferrina circulante. Si se altera la liberación del Fe por células del SRE (infecciones crónicas, enfermedades malignas).

CAUSAS DE AUMENTO DE LA FERREMIA 1.- Si los depósitos están elevados (hemocromatosis, transfusiones repetidas) 2.- Si la eritropoyesis está muy reducida o ausente (anemia aplástica o hipoplástica) 3.- Si la entrada al plasma del Fe proveniente de la destrucción de glóbulos es mayor a su salida para sintetizar Hb (anemias hemolíticas).

OTROS ELEMENTOS NUTRICIONALES IMPORTANTES PARA LA PROLIFERACIÓN Y MADURACIÓN DE GR: Ácido Fólico: Afecta los procesos de síntesis de ADN alterando la maduración nuclear de precursores eritroides, leucocitos y megacariocitos. Presente en verduras de hoja, frutas frescas y secas, legumbres hígado. - En las mujeres embarazadas se recomienda un refuerzo adicional de folatos debido a los requerimientos del feto. Vitamina B12: - Produce las mismas alteraciones hemáticas pero también afecta el desarrollo del SNC. - Su principal aporte proviene de las proteínas animales.

CATABOLISMO DEL GRUPO HEMO   CATABOLISMO DEL GRUPO HEMO

TRANSPORTE DE LA BILIRRUBINA NO CONJUGADA   TRANSPORTE DE LA BILIRRUBINA NO CONJUGADA

EXCRECIÓN DE BILIRRUBINA CONJUGADA

CATABOLISMO DE LA HEMOGLOBINA Los GR envejecidos son destruidos en el SISTEMA RETICULOENDOTELIAL (SER): - la GLOBINA se separa de la molécula de Hemoglobina. - el grupo HEMO es transformado en BILIVERDINA. La BILIVERDINA es convertida en BILIRRUBINA y se excreta por bilis. El Fe del HEMO es reutilizado en la síntesis de nueva Hemoglobina.

DESTINO DE LA BILIRRUBINA La Bilirrubina liberada por el SER (BILIRRUBINA NO CONJUGADA): pigmento amarillo soluble en solventes orgánicos, muy poco soluble en solventes acuosos a pH fisiológico. Difundiría facilmente a través de membranas, pasaría a la célula donde su acumulación es tóxica. Para prevenirlo circula en plasma unida a la albúmina. Conc. normal 0.5-1.0 mg/dl Ciertas sustancias (sulfamidas, aspirina, tiroxina, acidos grasos) compiten por los sitios de unión a la albumina, si es desplazada difunde hacia células. Si se eleva considerablemente: por ej. recien nacido ictérico, se satura su union a la albumina, difunde a celulas penetra en las neuronas de glanglios basales, medula hipocampo y cerebelo causando necrosis de estas celula (kernicterus). El hígado posee una capacidad selectiva para remover la Bilirrubina no conjugada del plasma por acción de la enzima glucuroniltransferasa del retículo endoplásmico que transfiere ácido glucurónico a la bilirrubina: BILIRRUBINA CONJUGADA, más soluble en agua y puede excretarse por bilis y orina. hiperbilirrubinemia no conjugada transitoria de los neonatos: maduracion enzimatica tardía

La Bilirrubina Conjugada pasa a sangre y de allí a la bilis que la transporta al intestino donde la flora bacteriana la reduce a compuestos que reciben el nombre de UROBILINOGENO. Una parte de la Bilirrubina Conjugada unida a la albúmina puede ser eliminada por orina. CONCLUSIÓN: la mayor parte de la Bilirrubina se excreta por heces mientras una pequeña fracción lo hace por orina.

FORMACIÓN Y DESTRUCCIÓN DE LOS ERITROCITOS CIRCULACIÓN 3 x 1013 eritrocitos 900 g de Hemoglobina 1 x 1010 GR 0.3 g de Hb por hora 1 x 1010 GR 0.3 g de Hb por hora HIERRO DIETA AMINOÁCIDOS SISTEMA RETÍCULO - ENDOTELIAL MÉDULA ÓSEA Pigmentos biliares en heces, orina Pequeña cantidad de Hierro