Vasculitis Pulmonares Enfoque Terapéutico de las Vasculitis Pulmonares Dr. David Peña

Introducción La vasculitis de pequeños vasos asociadas a la presencia de anticuerpos anti citoplasma de neutrófilos (ANCA) es el compromiso pulmonar más frecuente La Poliangeítis Microscópica (MPA), la Granulomatosis con Poliangeítis (GW) y el Sindrome de Churg-Strauss son las entidades cuyo tratamiento es aquí considerado no debiendo extrapolarse a otras vasculitis

Antecedentes Wolfe y Fauci en los años 70 postulan el empleo de quimioterapia para una enfermedad no neoplásica, inicialmente en GW y posteriormente en el resto de las vasculitis sistémicas Se inicia así el tratamiento con ciclofosfamida, un agente alquilante antineoplásico con propiedades inmunosupresoras Estas enfermedades hasta entonces letales se transforman en crónicas recidivantes Rev. Colomb. Reumatol. vol. 19 núm. 3 pp. 131-157 septiembre de 2012

Esquema Clásico Ciclofosfamida por vía oral (CFMo) en dosis de 2 mg/k (hasta 3-5 mg/k inicialmente en casos muy severos) por un año luego de la remisión, con tapering posterior durante 6 meses CTC (Prednisona o equivalentes) 1 mg/k/d por un mes con tapering posterior por 6-12 meses, con conversión precoz a días alternos Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172

Problemas con la Ciclofosfamida Toxicidad Infecciones Infertilidad Neoplasias: carcinoma de vejiga y linfoma Importancia de la dosis acumulada de CFM: < 35 g mejor perfil de seguridad Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172

Mejoras en el Tratamiento Optimización de la dosis de CFM Tratamiento según extensión y severidad Estrategia secuencial Medidas profilácticas de eventos adversos Reumatol Clin. 2010:6(3): 161-172

Fundamento del Tratamiento Consiste en una inmunosupresión de agresividad acorde a la extensión y severidad, ya que éstas determinan la mortalidad Las efectos adversos, la toxicidad y las complicaciones son comunes y constituyen el otro factor que determina las dosis máximas de las drogas utilizadas

Optimizar la dosis de CFM Pulsos (CFMp) vs. Vía Oral (CFMo): . Alcanzar la remisión con dosis acumulada menor (Estudio CYCLOPS) . No se evidenció diferencia en la mortalidad ni en el tiempo de remisión pero sí < toxicidad . No está claro aún en el caso de las vasculitis severas

Dosis de CFMp Protocolo del grupo francés Dosis ajustada a la superficie corporal a razón de 0,6 g/m2 inicialmente con 3 pulsos quincenales y luego pulsos mensuales Protocolo de la Soc. Británica de Reumatología Dosis según peso corporal a razón de 15 mg/k (máximo 1500 mg) inicialmente con 3 pulsos quincenales seguidos de pulsos c/ 3 semanas

CFMp Ajuste de la dosis por edad y función renal Edad Creatinina años 150-300 umol/l 300-500 ucm/l < 60 15 mg/k/p 12,5 mg/k/p > 60 y < 70 12,5 mg/k/p 10 mg/k/p > 70 10 mg/k/p 7,5 mg/k/p Kidney Blood Pressure Research 2005; 28: 195

Otras mejoras al Tratamiento Adecuar el tratamiento a la severidad: Escalas de Severidad y Extensión Escalas Pronóstico de Mortalidad Reemplazar a la CFM con inmunosupresores alternativos en enfermedad localizada, menos severa o en el mantenimiento (Terapia Secuencial)

Extensión y Severidad EUVAS (European Vasculitis Study Group) Severidad y Extensión FFS (Five Factor Score) French Vasculitis Study Group Pronóstico de mortalidad

Otras escalas utilizadas VITAL Vasculitis Integrated Total Assessment BVAS Birmingham Vasculitis Activity Score Actividad de la enfermedad VDI Vasculitis Damage Index Daños ocasiondos por la enfermedad o su tratamiento y su repercusión funcional

Five Factor Score (FFS) Proteinuria > 1 g/d Insuficiencia renal: creatinina sérica > 1,58 mg/dl Compromiso del tracto gastrointestinal Cardiomiopatía Compromiso del SNC Medicine (Baltimore) 75(1) 17-28 (1996)

Terapia Secuencial Estudio CYCAZAREM: comparó CFMo vs. AZA en mantenimiento El índice de daño acumulado, porcentaje de recidivas y la mortalidad resultaron similares. Modificó la estrategia terapéutica significativamente N Engl J Med. 2003; 349: 36-44

EUVAS Enfermedad Limitada Enfermedad generalizada temprana Enfermedad generalizada activa Enfermedad severa Enfermedad refractaria

EUVAS Enfermedad Limitada Afectación aislada de la VAS sin afectación de órganos Creatinina sérica <1.4 mg/ dL CTC o Metotrexato o Azatioprina

Azatioprina Metotrexato Vía oral 0,15 mg/k/semana con incrementos cada 2 semanas hasta 0,25 mg/k/semana o 15 mg/semana por un año después de la remisión Azatioprina Vía oral dosis 2.0 mg/k/d Int. J Clin. Rheumatol. (2009) 4(6), 697-715 N Engl J Med 2008; 359: 2790-2803

EUVAS Enfermedad Generalizada Temprana Síntomas constitucionales más afectación de algún órgano sin pérdida o compromiso de su función Creatinina sérica < 1.4 mg/dl CFM + CTC o MTX + CTC

EUVAS Enfermedad Generalizada Activa Compromiso franco de un órgano con afectación de su función Creatinina sérica < 5.7 mg/dl CFM + CTC o RTX + CTC

Rituximab (RTX) Anticuerpo monoclonal quimérico anti CD-20 Integra la región variable anti CD-20 de un Ig murina con la región constante de una IgG1 humana. El CD-20 es una proteína que se expresa en los Linfocitos B y que interviene en su activación, proliferación y diferenciación La unión del RTX al CD-20 provoca la muerte del Linfocito B por diversos mecanismos

Rituximab Utilizado en Linfoma No Hodkin refractario y AR, fue aprobado por la FDA en E. Wegener (GPA) y Poliangeitis Microscópica (MPA) en 2011 Dos dosificaciones: Linfoma: 375 mg/m2 de superficie corporal por semana, por 4 semanas AR: 1g/semana por 2 semanas Ambas son eficaces Reumatol Clin. 2011;7(S3):S41-S46

EUVAS Enfermedad Severa Falla orgánica o riesgo vital: IR severa, hemorragia alveolar, afectación del SNC, cardiomiopatía o grave afectación Gastrointestinal Creatinina sérica > 5.7 mg/dL CFM + CTC + Plasmaféresis o RTX + CTC

EUVAS Enfermedad Refractaria Ausencia de respuesta al tratamiento convencional Sin importar el valor de la creatinina sérica Rituximab Drogas de investigación o compasivas

Drogas en investigación Micofenolato de Mofetilo Infliximab Etanercept Leflunomide Globulina Antitimocito Inmunoglobulinas endovenosas Deoxipergulina Alentuzumab TMO

Micofenolato de mofetilo (MFM) En enfermedad severa en recidivas con altas dosis acumuladas o intolerancia a la CFM se la utiliza en inducción a la remisión En Inducción al mantenimiento como alternativa a la azatioprina o metotrexato No se dispone aún de estudios apropiados ni a largo plazo para definir su rol en el tratamiento Am J Resp Crit Care Med Vol 186, Iss 3, 216-224, Aug 1, 2012 Reumatol Clin. 2010; 6(3): 161-172

Profilaxis de Efectos Adversos Cistitis Hemorrágica Cáncer vesical MESNA (2 Mercaptoetano Sulfonato) Hiperhidratación previa y posterior Diuresis forzada Infecciones Pneumocistis Jirovenci – S. Aureus TMP-SMX / Pentamidina / Mupirocina Nasal TBC QP Neumonía Vacunación Antineumococo

Profilaxis de Efectos Adversos Toxicidad gonadal en hombres: Testosterona Almacenamiento de gametos masculinos Toxicidad gonadal en mujeres: Tratamiento con análogos Gn RH (hormona liberadora de gonodotrofinas) o LH RH (hormona liberadora de luteinizante) Rituximab: alternativa en pacientes en edad fértil

Resumen: cómo tratar una Vasculitis Pulmonar? Establecer diagnóstico (nomenclatura de Chapel Hill 2012) Establecer la severidad y extensión (EUVAS) Utilizar un pronóstico de mortalidad (FFS) Seleccionar el esquema terapéutico Control y tratamiento de los efectos adversos Mantenimiento y monitoreo Manejo interdisciplinario

Muchas Gracias