Dr. René Miguel Báez Robiou Metformina Generalidades, Propiedades, Mecanismo de Acción, Actualización Dr. René Miguel Báez Robiou Endocrinólogo General y Pediátrico Tesorero ALAD Curso Internacional de Diabetes ALAD. La Habana - Cuba 2014

La epidemia de la Diabetes Proyección Global 2011 . 2030 IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011

Diabetes Mellitus 2: Disfunciones Subyacentes. Insulinoresistencia  Función de Célula Beta DIABETES TIPO 2 Otros defectos  lipólisis Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados  Producción hepática de glucosa

Disfunción Endotelial e inflamación Vascular en el desarrollo de DM2 y ECV

Factores que afectan la función endotelial

Mecanismos patogénicos de la diabetes mellitus tipo 2 Visión actual Disminución en la Secreción de Insulina Incremento en la Lipólisis Disminución Efecto Incretina DIABETES MELLITUS 2 Disfunción Neurotransmisores Incremento en la Reabsorción de Glucosa en Túbulo Proximal Aumento de la Secreción de Glucagón Aumento de la Resistencia a la Insulina Aumento de la producción Hepática de Glucosa DeFronzo RA, Diabetes 2009 , 58: 773 - 795

¿Cómo seleccionar un fármaco para el tratamiento de la diabetes mellitus? Características del fármaco Mecanismo de acción, efectividad, potencia, efectos secundarios, contraindicaciones y costo Evaluación del paciente con diabetes Sobrepeso, grado de descompensación, presencia de otras entidades clínicas y contraindicaciones Resultados de los estudios clínicos controlados Eficacia y en particular aquellos que han demostrado reducción de eventos micro y macrovasculares Nolan C. The Lancet. 2011;11: 60614-4.

Terapia Medicamentosa Oral en DM 2 Antihiperglucémicos o sensibilizadores de la acción de la insulina: 1. Biguanidas: MET. 2. TZT o Tiazolidinedionas: Pioglitazona. 3. Inhibidores de la DPP 4: sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin. Insulinosecretores o secretagogos de insulina: 1. Sulfonilureas: glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida. 2. Meglitinidas: repaglinida, nateglinida. Inhibidores de la α glucosidasa: acarbosa, miglitol. Inhibidores del Transportador Sodio-Glucosa Tipo 2 (SGLT2): Dapagliflozina, Canagliflozina,…

Terapia Medicamentosa Inyectada en DM 2 Análogos de GLP 1: exenatide, liraglutide. Tipos de Insulina: 1. Rápida o cristalina. 2. Ultarápida: Glisulina, Lispro, Aspart. 3. Intermedia o NPH. 4. Mezclas. 70/30. 75/25. 5. Prolongada: Glargina, Detemir.

Guías ALAD sobre el Diagnóstico, Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia. Edición 2013

Guías de la Sociedad Española de Diabetes OBJETIVOS DE HBA1c Menor de 70 años sin complicaciones ni comorbilidades y menor de 10años de evolución < 6.5% Mayor de 70 años con complicaciones o comorbilidades avanzadas y mayor de 10 años de evolución < 7.5%

Medicamentos en DM2 INTERVENCION ↓ A1C VENTAJAS DESVENTAJAS Cambio estilo de vida 1.0 – 2.0 Amplios beneficios Insuficiente para la mayoría en el transcurso del primer año. Meformina No hipoglucemias. Estabilidad del peso o modesta perdida Efectos colaterales GI. Contraindicada en insuf. Renal Sulfonilurea 1.5 – 2.0 Efecto rapido y efectivo Hipoglucemia (glibenclamida o clorpropamida), aumento de peso Glinidas 0.5 - 1.5 Efecto rapido Aumento de peso, hipoglucemias menos frecuentes que con sulfonilureas, administracion frecuente Glitazonas ó tiazolidinadionas) 0.5 – 1.4 Mejora perfil de lípidos (pioglitazona), efecto más durable sobre control glucemia que las sulfonilureas Retención líquidos, ICC, aumento peso, fracturas, costosas, potencial incremento en IM (rosiglitazona) Inhibidores α glucosidasa 0.5 – 0.8 Neutral en el peso Efectos colaterales GI frecuentes, administración tres veces al dia, alto costo Inhibidores de la DPP-4 0.6 – 0.9 No se ha establecido seguridad a largo plazo. No hipoglucemia., I Insulina 1.5 – 3.5 No limite dosis, rapidamente efectiva, mejora perfil lípidos Inyecciones diarias (1 – 4), monitoreo diario, aumento peso, hipogucemia, analogas caras. Agonista GLP-1 0.5 -1.0 Perdida peso, Inyecciones al dia 2, efectos GI frecuentes, posible pancreatitis

Historia Edad media: Extractos de Galega officinalis. 1918: Identificación de las biguanidas. 1922: Descripción química de la metformina. 1929: Acción clínica en animales. 1957: Acción clínica en humanos. 1970’s: Se generalizó su uso en la clínica. Luego proscrita en EUA. Se aprueba en 1995. 1998: Consolidación en el UKPDS

Galega officinalis

Antecedentes Históricos La familia de las Biguanidas: 1. Metformina (extraída de la Galega officinalis). 2. Butformina 3. Fenformina La primera biguanida fue descubierta en 1957 y comercializada en Francia para 1979. Actualmente sólo se usa en la clínica la metformina. Es el fármaco de primera elección en la DM2, conjuntamente con CEV (alimentación sana y actividad física).

Mecanismo de Acción MET exhibe efectos a nivel celular: insulino-dependientes (indirectos) como insulino-independientes (directos). Los Directos estan mediados por la activación del AMPK y un marcador carcinogénico, lo que conduce a inhibición de la gluconeogénesis hepática, síntesis proteica y proliferación celular de las células de cancer. Los Indirectos, mediados por el efecto de ↓ glucemia y la subsecuente disminución de insulina en sangre.

Mecanismo de Acción La eficacia clínica de la MET requiere la presencia de insulina e implica varios efectos terapéuticos; algunos mediados a través de la acción de la insulina y otros no directamente dependientes de ella. Dichos efectos a nivel molecular y bioquímico no se conocen aun del todo. No modifica sensiblemente las concentraciones de insulina (no es hipoglucemiante). Su efecto a nivel hepático podría mejorar la esteatosis hepática no alcohólica (↓ lipotoxicidad, mejorando la sensibilidad del hepatocito a la insulina, ↓ la GNG).

Farmacocinética Tiene vida media corta, 3 a 5 horas. Se administra vía oral y se absorbe en el intestino delgado de forma incompleta y lenta. Con los alimentos se retrasa y reduce su absorción y alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 1 y 2 horas. Excreción 100% renal (no en insuficiencia renal). No se une a las proteínas plasmáticas, por lo que su distribución en los tejidos periféricos es rápida y no existe riesgo de que desplace a otros medicamentos que sí lo hacen, como la warfarina.

Metformina: fármaco de primera elección en el tratamiento de la diabetes tipo 2 Mayoría de los pacientes fracasan en alcanzar control metabólico sólo con dieta y ejercicio. Se recomienda metformina en el tratamiento inicial por: Efectividad para disminuir glucemia (↓ A1c 1.5%) No promueve aumento de peso No produce hipoglucemia Nivel aceptable de efectos adversos, transitorios Alto nivel de aceptación Fácil posología Costo-efectiva Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009;32 193-203.

Efectos farmacológicos de metformina Producción hepática de glucosa. Sensibilidad a la insulina. ( resistencia insulina) Protege a la célula β Peso. LDL y triglicéridos. HDL Oxidación de ácidos grasos. Fibrinolisis. PAI-1. Función endotelial. Utilización de la glucosa intestinal. Krentz AJ, et al. Drugs 2005; 65: 385-411.

Más sobre la Metformina Pacientes con SOP. Pacientes con Hiperinsulinismo. Pacientes con Esteatosis Hepática no Alcohólica. Niños y Adolescentes con sobrepeso, acantosis nigricans e hiperinsulinismo. Adolescentes y adultos con Dislipidemia Mixta. Metformina de acción prolongada o extendida. Metformina en tabletas y en líquido.

Otros Efectos de la Metformina Modula la síntesis de esteroides gonadales: inhibición directa (AMPK dependiente) Aumenta la mineralización ósea: estimula diferenciación osteoblastos e inhibe diferenciación osteoclastos Inhibe proliferación células cancerígenas: inhibe señalización mTOR y síntesis protéica Modifica la composición de la flora intestinal: incrementa la colonización por Akkermansia, mejora tolerancia a la glucosa.

Metformina en PCOS y Adiposidad Prepuberal Entre las estrategias Preventivas de la Evolución a PCOS: Metformina (prepubertad y pubertad). Disminuye Hiperinsulinismo, adiposidad visceral y hepática, y adiponectina, perfil de adipoquinas.

Metformina en PEG tratados con rhGH Pacientes prepuberales. Metformina (425 mg-d) durante 9 meses. Grasa visceral y Perfil de Adipoquinas

Metformina Durante el Embarazo No hay contraindicación estricta a su uso. En pacientes con PCOS que han llevado tratamiento con MET han presentado menor tasa de abortos y diabetes gestacional. Se desconoce si pasa a través de la leche materna.

Metformina y Cáncer

Metformina y Función Renal Pacientes con filtrado glomerular (FG) ≥60mL/min: a) no existe contraindicación, y b) monitorizar la función renal anualmente. 2)Pacientes con FG ≥45mL/min y<60mL/min: a) mantener MTF, y b) monitorizar la función renal cada 3-6 meses. 3)Pacientes con FG≥30mL/min y<45mL/min: a) si el paciente está en tratamiento con MTF, reducir dosis (p. ej. al 50%, o la mitad de la dosis máxima) y monitorizar estrechamente la función renal, cada tres meses, y b) no indicar nuevos tratamientos con MTF. 4)Pacientes con FG<30mL/min: suspender MTF. Gomez-Huelgas , Uso de MET en Insuficiencia Renal Leve a Moderada. R. Rev Clin Esp.2012;212:105 - Vol. 212 Num.2 DOI: 10.1016/j.rce.2011.09.005

Metformina en Combinación Sulfonilureas (glucamida, glimepirida) Inhibidores de DDPP4 Agonistas de GLP 1 Insulinas TZDs SGLT 2

METFORMINA EFECTOS ADVERSOS Sola no produce hipoglicemia pero si en combinación con otros hipoglicemiantes Nauseas, vómitos, diarrea, anorexia, sabor metálico, acidez gástrica (3-6% descontinúan tratamiento). Acidosis láctica (potencialmente fatal, ↑ producción de lactato a causa del estímulo al metabolismo anaeróbico por la MET). Criterios de exclusión Insuficiencia renal y cardiaca, pulmonar o hepática Historia de acidosis láctica Abuso de alcohol

“La inteligencia consiste no sólo en el conocimiento, sino también en la destreza de aplicar los conocimientos en la práctica”

Conócete a ti mismo y conocerás el Universo y sus maravillas…