Hepatitis aguda alcohólica Ramon Planas Unidad de Hepatologia. CIBEREHD. Servicio de Aparato Digestivo Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) IV Curso para Residentes “Diagnóstico y tratamiento de las enfermedades hepáticas” Barcelona 18 y 19 de octubre de 2013

James Ensor – “Drunkens” El alcohol es la causa más frecuente de hepatopatía avanzada en Europa. Responsable del 6,5% de la mortalidad en Europa (Rehm J, et al. Lancet 2009;373:2223) James Ensor – “Drunkens”

Espectro clínico-patológico y evolución de la hepatopatía alcohólica Exitus (medio, largo plazo) Cirrosis 10-35% 8-20% 40% Resolución Hígado graso HAGrave >40% Exitus (corto plazo) Hepatitis Alcohólica Resolución (usual)

Historia natural de la hepatopatía alcohólica 40-50% Gao B, Bataller R. Gastroenterology 2011;141:1572-85 4

Hepatitis alcohólica. Diagnóstico Aumento AST <300 U/L, AST/ALT>2, bilirrubina>5 mg/dL, descenso protrombina y neutrofilia en un paciente con ascitis e historia de consumo abusivo de alcohol  hepatitis alcohólica mientras no se demuestre lo contrario Biopsia hepática (transyugular: GPVH): no imprescindible para diagnóstico, pero útil para confirmarlo, establecer la intensidad de las lesiones y saber si ya existe una cirrosis Ecografía, FGS y descartar siempre la posible existencia de infecciones bacterianas 5 5

Hepatitis alcohólica. Pronóstico Vincent Van Gogh – “Drinkers” La hepatitis alcohòlica: espectro clínico variable con mortalidad elevada en caso de gravedad Es necesaria una clasificación correcta de la gravedad de la enfermedad para predecir su mortalidad e identificar los pacientes que se puedan beneficiar de tratamientos específicos Factores de mal pronóstico: presencia de encefalopatia elevación bilirubina (>10 mg/dL) descenso TP <50% insuficiencia renal complicaciones infecciosas Vincent Van Gogh – “Drinkers” 6 6

Indices pronósticos Función Discriminante de Maddrey modificada (>32) 4,6 x [TP paciente (segundos) – TP control (segundos)] + Bilirrubina sérica (mg/dl) Model for end-stage liver disease (MELD) (>21) 9,6 x log creatinina (mg/dL) + 3,8 x log bilirrubina (mg/dL) + 11,2 x log INR + 6,43 Índice de Glasgow (>9) Índice de Lille (>0,45) 3,19 – 0,101 x edad (años) + 0,147 x albúmina basal (g/L) + 0,0165 x evol.bilirrubina (M) – 0,206 x insuf.renal (sí-1 / no-0) – 0,0065 x bilirrubina basal (M) – 0,0096 x TP(seg)/ INR Índice ABIC ( <6,71 / 6,71-9 / >9) edad x 0,01 + bilirrubina x 0,08 + creatinina x 0,3 + INR x 0,8 Edad (años) Leucocitos (L) Urea (mmol/L) Bilirrubina(mg/dL) INR 1 <50 <15x109 <5 <7,3 <1,5 2 ≥50 ≥15x109 ≥5 7,3-14,6 1,5-2 3 -- 14,6 >2

Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56 ABIC score (edad, bilirrubina, creatinina e INR). Supervivencia a los 90 días en los 103 pacientes con HA Domínguez M, et al. Am J Gastroenterol 2008;103:2747-56

Bargalló A, et al. Rev Esp Enferm Dig (en prensa) Comparación de los diferentes índices pronósticos en la mortalidad hospitalaria de la HA grave (n=66) Child7d ABIC7d MELD7d Glasgow7d AUC 0,83 0,8 0,9 0,54 p 0,001 0,002 0,000 0,6 Valor de tall 11 8,5 21,9 S 60% 81,8% E 90% 80% 76,7% Bargalló A, et al. Rev Esp Enferm Dig (en prensa) 9 9

Hepatitis alcohólica Hepatitis alcohólica Tratamiento Abstinencia: programa de apoyo, baclofeno (relajante muscular:  glutamato y aspartato en SNC) Medidas generales: hospitalización Corrección trastornos hidroelectrolíticos Aporte calórico: 30 Kcal/Kg/d y 1,5 g prot/Kg/d Vitaminas: K y complejo B, ácido fólico (15 mg/día) Tratamiento del síndrome de abstinencia (clometiazol o benzodiacepinas de corta duración) Tratamiento de las infecciones (¿profilaxis?) y complicaciones Tratamientos específicos

Pronóstico a largo plazo de la cirrosis alcohólica descompensada (165 pacientes) Influencia de la abstinencia Álvarez MA et al. J Clin Gastroenterol 2011;45:906-11

Ramon Casas – “Madeleine” Tratamientos evaluados en el tratamiento a corto plazo de la hepatitis alcohólica grave propiltiouracilo insulina + glucagón amino ácidos esteroides anabolitzantes antioxidantes nutrición enteral Aquest va ser el cas del propiltiouracil, infusions de insulina y glucagó, així com l’ús de solucions iv d’aminoàcids. Altres tactaments com els esteroides anabolitzants sembla ser efectiu en un petit subgrup de malalts i el paper terapèutic de la nutrició entreral encara no està ben definit. En aquest context, els corticosteroides han estat el tractament més avaluat en l’hepatitis alcohòlica greu, pel que de fet es considera que és el tractament estàndard. Gold Standard Corticosteroides pentoxifilina Ramon Casas – “Madeleine” terapia anti-TNF

Corticoides Efecto sobre el sistema inmunitario y en las citocinas proinflamatorias disminuyendo su producción Inhibición o supresión completa en la formación de aductos de acetaldehído Capacidad antifibrogénica Potente efecto antiinflamatorio (inhibición factores de transcripción: NF-κB) Inhibición activación polimorfonuclear y de la expresión moléculas de adhesión intercelular (ICAM-1 y 7) Efecto anabolizante

Francisco de Goya – “Pelea con porras” El debate de los corticosteroides en la HA... ...la historia interminable? Metanálisis Análisis de datos individuales de los estudios más importantes ...el paper dels esteroides en el tractament de l’hepatitis alcohòlica és encara tema de debat---- interminable? En els propers minuts analitzarem els pros i contres del corticosteroides en l’hepatitis alcohòlica en base als metaanàlisis publicats i l’anàlisi de dades individuals del estudis més importants. Francisco de Goya – “Pelea con porras”

Corticosteroides frente a placebo en la hepatitis alcohólica 3 Meta-análisis (12 estudios controlados) Esteroides > Placebo Reynolds, Gastro Int 1989 Imperiale, Ann Intern Med 1990 Esteroides  Placebo Christensen, Gut 1995 15

Supervivencia a los 28 días Corticosteroides en HA grave (FD≥32 o EH) (meta-análisis de datos individuales de 418 pacientes) Supervivencia a los 28 días Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Edvard Munch – “The day after” ¿Duración del tratamiento con corticosteroides? En aquest debat, un altre aspecte particularment important és quina ha de ser la durada del tractament amb els corticosteroides? Edvard Munch – “The day after”

¿Duración del tratamiento con corticosteroides? Mayoría estudios: prednisolona (40 mg/día) durante 4-6 semanas, con reducción posterior progresiva Inhibición marcada de NF-кB  inmunodepresión rápida e intensa disminuyendo la inflamación hepática Inhibición intensa y persistente  riesgo de infecciones, especialmente en HA grave, sobre todo si hay cirrosis (aumento endotoxina y translocación bacteriana) En la majoria dels estudis publicats el tractament amb CE s’ha realitzat amb prednisolona a la dosi de 40 mg<7dis durant 4-6 setmanes, amb reducció posterior progressiva de la dosi fins la seva retirada. És ben conegut que l’acció antiinflamatòria dels CE es produeix, entre d’altres mecanismes, fonamentalment mitjançant la inhibició de factors de transcripció, com el NF-kB. Aquesta inhibició produiria una immunosupressió ràpida i intensa disminuint la inflamació hepàtica. No obstant, la inhibició intensa i persistent del NF-kB pot ser perillosa al facilitar el risc d’infeccions. Aquest risc pot ser especialment alt en els malalts amb HA greu, sobretot si hi ha una cirrosi establerta, atès que en aquestes circumstàncies acostuma a existir augment de l’endotoxina i de la translocació bacteriana que, de per si, també incrementen el risc d’infeccions. 18

Modelo de Lille (edad, creatinina, albúmina, protrombina, bilirrubina basal y al 7º día) 320 pacientes con HA grave (FD≥32) 85% 25% Louvet A, et al., Hepatology 2007;45:1348-54

Supervivencia a los 28 días en pacientes con respuesta completa (a), parcial (b) y nula (c) a: Lille ≤ 0,16; b: 0,16-0,56; c: ≥ 0,56 Meta-análsis de los 5 estudios aleatorios más recientes que han evaluado corticoides en HAG (Maddrey ≥ 32 o EH): 418 pacientes Mathurin P, et al., Gut 2011;60:255-60

Corticoides Tratamiento con 40 mg/día por vía oral de prednisolona durante un período de 4 semanas, seguido de una pauta descendente durante otras 2 semanas (20 y 10 mg/día, respectivamente) Suspender el tratamiento con corticoides si el score de Lille es ≥ 0,45 en los primeros 7 días de tratamiento AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010 EASL Clinica Practical Guidelines. Alcoholic Liver Disease. J Hepatol 2012;57:399-420

Edward Hopper “Nighthawks” ¿Alternativas a los CE? Nutrición enteral Pentoxifilina Anti-TNF y etanercept Edward Hopper “Nighthawks”

Diego Velázquez – “Los borrachos” Tratamiento nutricional La mayoría de los pacientes con una HA presenta signos más o menos intensos de malnutrición La gravedad de la malnutrición proteico-calórica se relaciona claramente con la mortalidad La nutrición constituye uno de los pilares básicos del tratamiento de estos pacientes Diego Velázquez – “Los borrachos”

Tratamiento nutricional Mejora del estado nutricional y de las pruebas de función hepática, pero no una disminución de la mortalidad Stickel et al, Aliment Pharmacol Ther 2003 Schenker et al, Semin Liver Dis 1993 Incremento en la supervivencia Cabré et al, Hepatology 2000 Alvarez et al, Eur J Gastroenterol Hepatol 2004

NET vs Corticoides en la HA grave* (Resultados 28-días de tratamiento) Prednisolona 40mg/d/1mes NET 2000Kcal+72gr proteinas 9/36 11/35 p=NS (Intention-to-treat) Mortalidad Muerte EA secundarios al tto Infecciones 23 días 5 pacientes 14 pacientes p=0.025 p=NS 7 días 10 pacientes 15 pacientes *FD de Maddrey >32 y/o EH espontánea Cabré et al, Hepatology 2000 25

NET vs Esteroides en la HA Grave* (Período de seguimiento, 12 meses) 10/27 NET 2/24 p=0.04 (Intención de tratar) Mortalidad † en las 1es 6 sem. † por infecciones Necesidad de ingreso Abstinencia 7/10 9/10 48% 78% 0/2 1/2 18% 82% p=0,02 p=0,08 p=N.S. De fet, en un estudi multicèntric publicat recentment en el que es van comparar la NE enfront dels esteroides en la HA greu (definida segons una FD de Maddrey igual o superior a 32 i/o la presència d’EH) es va observar que la mortalitat durant el període de seguiment va ser significativament més alta en els malalts que van rebre esteroides que en els que van ser tractats amb NE. És important destacar que aquesta mortalitat més elevada va ser conseqüència d’una major mortalitat per infeccions que, a més, es van produir en les primeres 6 setmanes després de l’alta hospitalària, és a dir, mentre s’estaven reduint les dosis d’esteroides. * FD de Maddrey≥32 y/o EH espontanea Cabré et al., Hepatology 2000

Corticosteroides Nutrición Enteral Muerte precoz FMO Muerte tardía TBI ‘Two-hit model’ HAG (+ Cirrosis) FMO Nutrición Enteral

NET vs Corticoides en HA grave Durante el periodo de tratamiento las muertes ocurrieron antes con nutrición enteral (en las dos primeras semanas) que con corticoides (en la tercera y cuarta semana) La mortalidad en el seguimiento fue superior de forma significativa con corticoides y fue debida fundamentalmente a complicaciones sépticas Posiblemente el tratamiento más útil sea el combinado Cabré et al, Hepatology 2000

Paul Cézanne – “Drinker” Anti-TNFα Pentoxifilina Infliximab Etanercept Paul Cézanne – “Drinker”

Pentoxifilina El TNF-α juega un papel fundamental en la patogenia de la lesión hepática inducida por el alcohol Pentoxifilina: inhibidor no selectivo de la fosfodiesterasa que aumenta las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina y monofosfato de guanosina cíclicos, lo cual inhibe la producción de TNF-α

Pentoxifilina vs Placebo en HA Grave* (Mortalidad a corto plazo) Supresor TNF-α (predictor de mal pronóstico en la HA) y evita la adherencia leucocitos al endotelio vascular Pentoxifilina (400 mg/8h vo) Placebo 12/49 24/52 p=0.04 (Intención de tratar) Mortalidad Tiempos exitus † por SHR EA Tract. Infecciones 29 días 6/12 18/49 6/49 33 días 22/24 11/52 7/52 p=N.S. p=0.01 * FD de Maddrey>32 Akriviadis et al., Gastroenterology 2000

Pentoxifilina vs Prednisolona en 68 pacientes con HA grave* Supervivencia a los 3 meses Pentoxifilina (n=34) P = 0,04 Prednisolona (n=34) * FD de Maddrey>32 De BK, et al. World J Gastroenterol 2009;15:1613-9

Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70 Pentoxifilina no es eficaz en los pacientes con HA grave que no responden a corticoides* *no CPNB 29 pacientes 58 pacientes Louvet A, et al. J Hepatol 2008;48:465-70

Añadir pentoxifina a prednisolona no mejora la supervivencia de la HA grave CORPENTOX: 133 pacientes (prednisolona + pentoxifilina) 137 (prednisolona + placebo) 28 días Prednisolona + pentoxifilina Prednisolona + placebo P Supervivencia 6 meses 67,8% 68,5% ns SHR 9,1% 10,3 Score Lille 7 días 0,35 0,29 Mathurin P, et al. AASLD 2011: Abstract 63

Pentoxifilina en HA grave Es evidente que se requieren más estudios para confirmar o no el papel de la Pentoxifilina en el tratamiento de la HA grave, pero ya que es un fármaco bien tolerado y asequible puede utilizarse en pacientes en los que los corticoides estén contraindicados AASLD Practice Guidelines. Alcoholic Liver Disease. Hepatology 2010

Estudios de Infliximab en la Hepatitis Alcohólica Diseño N Infliximab Resultados Spahr 2002 Aleatorio 20 5 mg/Kg + CE 28 d Mejora FD; no ≠ supervivencia Tilg 2003 Casos 12 5 mg/Kg Supervivencia 83% Mookerjee 2003 10 5 mg/Kg 1 dosis Mejora analítica Naveau 2004 36 10 mg/Kg/8h días 1, 14 y 28 + CE 28 d Stop prematuro por infecciones No recomendado en el tratamiento de la HA, salvo en el contexto de estudios clínicos

Boetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60 Etanercept (6 iny. sc durante 3 semanas) en la HA moderada/grave (MELD ≥ 15) P= 0,01 Infecciones graves etanercept: 34 frente al 9% placebo (p= 0,04) Predictores mortalidad 6 meses: etanercept, MELD y ascitis Boetticher NC et al. Gastroenterology 2008;135:1953-60

Corticoides + NAC vs Corticoides en la HA grave (FD de Maddrey >32) La combinación: efecto antioxidante + antiinflamatorio: hepatocitos más resistentes Nguyen-Khac et al., N Engl J Med 2011;365:1781-9 38

Trasplante hepático precoz en pacientes con HA grave no respondedores a corticosteroides Tiempo de inclusión en la lista de TH: 13 días posterior a la no respuesta según modelo Lille Mathurin P et al., N Engl J Med 2011;365:1790-800 39

Algoritmo terapéutico en la hepatitis alcohólica Hepatopatía alcohólica descompensada y alcoholismo activo Sospecha de HA grave Deterioro rápido de la función hepática (aumento bilirrubina) Aparición descompensación clínica Establecer la gravedad del proceso Bajo riesgo: FD Maddrey <32 y descenso bilirrubina 1ª semana, o MELD <21 y descenso 2 puntos 1ª semana Alto riesgo: FD Maddrey ≥32, encefalopatía hepática o MELD ≥21 Evaluación nutricional/Intervención Evaluación nutricional/intervención Considerar biopsia hepática Tratamiento soporte y seguimiento estrecho Hepatitis alcohólica grave

Hepatitis alcohólica grave Parar prednisolona Considerar TH en pacientes muy seleccionados Continuar tratº 3 semanas más Hepatitis alcohólica grave Pentoxifilina (400 mg/8h/4 sem) Prednisolona (40 mg/24 h 1 semana) Antes de iniciar tratº específico se recomienda cribado VHB, VHC y VIH ecografía para descartar otras causas de ictericia cribado sistemático infecciones y cultivos sangre, orina y ascitis descartar insuficiencia renal y tratar precozmente el SHR control apropiado hiperglucemia Modelo Lille 7 días ≥0,45 <0,45 EASL Clinical Practical Guidelines. J Hepatol 2012;57:399-420

Conclusiones Abstinencia alcohólica: fundamental en el tratamiento Soporte proteico y calórico adecuados Detectar y tratar precozmente las posibles complicaciones de la hipertensión portal y descartar infecciones bacterianas En HA grave (EH, Maddrey≥32 o MELD≥21: Tratamiento combinado NET + Prednisolona. Parar esteroides si no mejora bilirrubina 7º dia Pentoxifilina si contraindicaciones a los corticoides y parece ser útil en prevención SHR Hacen falta estudios bien desarrollados sobre trasplante hepático 42

Muchas gracias por la atención !!!