ANORMALIDADES CROMOSÓMICAS I (Cromosomopatías I) Dr. Frank Hammond F. Profesor Titular – Coordinador Unidad de Genética Médica

ANORMALIDADES CROMOSOMICAS FRECUENCIA Abortos 50% Mortinatos 10% Nacidos vivos 0,5%

SINDROME DE DOWN Facies Mongoloide

HALLAZGOS CLÍNICOS (1): Sindrome de Down Frecuencia = 1 : 600 RN 2 Varones : 1 Hembra HALLAZGOS CLÍNICOS (1): Retardo mental. (CI: 50 – 75) Hipotonía muscular generalizada Talla baja

SINDROME DE DOWN Lactante Mayor

Síndrome de Down FACIES MONGOLOIDE: HALLAZGOS CLÍNICOS (2) Braquicefalia + Occipucio plano FACIES MONGOLOIDE: Cara redondeada Hendiduras palpebrales oblicuas hacia arriba Puente nasal ancho y plano Pliegues epicánticos bilaterales Manchas de Brushfield (ocasionales)

Facies Mongoloide

Sindrome de Down Manchas de Brushfield

HALLAZGOS CLÍNICOS (2): Sindrome de Down HALLAZGOS CLÍNICOS (2): Micrognatia Macroglosia Pabellones auriculares displásicos, de baja implantación y con rotación posterior.

HALLAZGOS CLÍNICOS (3): Sindrome de Down HALLAZGOS CLÍNICOS (3): Pliegue palmar simiano (uni o bilateral) Alteraciones de los dermatoglifos palmares y/o plantares (Trirradio axial palmar). Clinodactilia de meñiques, uni o bilateral. Pliegue único de flexión en uno o ambos meñiques. > Del espacio interdigital (1ro. y 2do. dedos de los pies), con o sin surco longitudinal plantar.

Pliegue palmar simiano izquierdo y pliegue único de flexión en meñique

HALLAZGOS CLINICOS (4): Sindrome de Down HALLAZGOS CLINICOS (4): Cardiopatías Congénitas = 60% (CIV, CIA y PCA, las más frecuentes). Diastasis de los Rectos Abdominales. Malformaciones Digestivas = 10% (Estenosis de Píloro, Megacolon Congénito, Imperforación Anal, Páncreas Anular). Leucemia Linfoblástica Aguda.

Hallazgos Clínicos Asociados: Sindrome de Down Hallazgos Clínicos Asociados: OFTALMOLÓGICOS Trastornos de la Refracción = 70% Estrabismo Convergente = 35% Blefaroconjuntivitis = 30% Nistagmus = 10 % Catarata Congénita = 3%

Hallazgos Clínicos Asociados: Sindrome de Down Hallazgos Clínicos Asociados: Problemas de Conducta Hiperactividad y Déficit de Atención = 10% Autismo = 5% Agresividad, Trastornos Psiquiátricos.

Frecuencia de Cariotipos Sindrome de Down Frecuencia de Cariotipos Trisomía 21 Libre 95% Trisomía 21 por Translocación 3% Trisomía 21 por Mosaico 2% Cromosómico

47,XY,+21 (Trisomía 21 Libre)

47,XX,+21 (Trisomía 21 Libre)

SINDROME DE DOWN Lactante Mayor

Sindrome de Down por Trisomía 21 libre ETIOLOGIA No disyunción al azar del Par 21, durante la formación de los gametos en Anafase de Meiosis I o II. El riesgo aumenta primordialmente en madres de edad avanzada (35 ó más años de edad).

SINDROME DE DOWN Edad (años) <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 >45 Frecuencia 1: 1900 1 : 1400 1 : 1200 1 : 750 1 : 275 1: 100 1 : 32

Trisomía 21 por Translocación 46,XY,t(14;21) Trisomía 21 por Translocación

Trisomía 21 por Translocación 46,XX,t(14;21) Trisomía 21 por Translocación

Sindrome de Down ETIOLOGIA Hijo con Trisomía 21 por Translocación 14;21 CARIOTIPOS DE LOS PROGENITORES (Indispensable para el Asesoramiento Genético). 1) NORMALES: la trisomía 21 por translocación ocurrió “de novo”. RR: 0 – 1 %. 2) Uno de los progenitores es portador de la translocación balanceada. RR Teórico: 33% y RR Real: varía según el sexo del progenitor (madre: 10 – 15%; padre: 5 – 10%).

Varón Portador de la Translocación Balanceada 14;21 45,XY,t(14;21) Varón Portador de la Translocación Balanceada 14;21

CARIOTIPO PARCIAL DE PORTADOR DE TRANSLOCACIÓN 14;21

FORMACION DE GAMETOS EN PORTADOR DE TRANSLOCACIÓN 14;21 Sindrome de Down FORMACION DE GAMETOS EN PORTADOR DE TRANSLOCACIÓN 14;21 14 14/21 21 - Gametos: 14 21 14 - 14/21 21 14/21 - Célula Germinal:

SINDROME DE DOWN 14 21 14 21 14 - 14/21 21 14/21 - Gametos paternos FORMACIÓN DE CIGOTOS ENTRE UN PADRE PORTADOR DE TRANSLOCACION 14;21 Y UNA MADRE CON CARIOTIPO NORMAL Gametos paternos 14 21 14 - 14/21 21 14/21 - Gametos maternos 14 21 Cigotos NORMAL MONOSOMÍA 21 (No Viable). TRISOMÍA 21 POR t(14;21). PORTADOR DE

Sindrome de Down Madre portadora de t(14;21) 10-15% RIESGOS DE RECURRENCIA REALES EN LA TRISOMIA 21 POR TRANSLOCACION 14;21 Madre portadora de t(14;21) 10-15% Padre portador de t(14;21) 5-10%

Trisomía 21 por Translocación 21;21 46,XY,t(21;21) Trisomía 21 por Translocación 21;21

Madre Portadora de Translocación Balanceada 21;21 45,XX,t(21;21) Madre Portadora de Translocación Balanceada 21;21

SINDROME DE DOWN 21/21 21 - Gametos Maternos Gametos Paternos Cigotos FORMACIÓN DE CIGOTOS ENTRE UNA MADRE PORTADORA DE TRANSLOCACION 21;21 Y UN PADRE CON CARIOTIPO NORMAL Gametos Maternos 21/21 - Gametos Paternos 21 Cigotos TRISOMÍA 21 POR t(21;21) MONOSOMÍA 21 (No Viable)

Sindrome de Down por Mosaico Cromosómico ETIOLOGIA No disyunción del par 21durante la(s) Anafase(s) de la(s) MITOSIS Post – Cigóticas (Primera y/o sucesivas). Riesgo de Recurrencia: 0 – 1%

TRISOMÍA 21 POR MOSAICO CROMOSÓMICO 46,XY/47,XY,+21 (50%/50%) TRISOMÍA 21 POR MOSAICO CROMOSÓMICO

RIESGOS DE RECURRENCIA REALES (RESUMEN) Sindrome de Down RIESGOS DE RECURRENCIA REALES (RESUMEN) Trisomía 21 Libre 1% Trisomía 21 por Translocación D/G 5-15% Trisomía 21 por Translocación G/G 100% Trisomía 21 por Mosaico 0 – 1%

Sindrome de Down Manejo Requiere ser visto por equipo multidisciplinario de especialistas: Pediatras, Genetistas, Fisiatras, Cardiologos, Neurologos, Oftalmologos, Psicologos, profesores en educación especial, terapistas de lenguaje etc. Colaboración con la familia

Sindrome de Down Manejo Con el Bebé en los brazos Comunicación de la noticia – Aceptación Con el Bebé en los brazos Presencia de ambos progenitores Asesoramiento genetico por un Médico genetista

Sindrome de Down Asesoramiento Genético Diagnóstico preciso ( Cariotipo-fenotipo) Precisar la etiología ( Trisomía 21 libre- por translocación o por mosaico cromosomico) Riesgos de recurrencia Pronostico - calidad de vida Recomendaciones Sindrome de Down

Sindrome de Down Manejo Hallazgos clínicos asociados 40 a 50% Cardiopatía Congénita Ecocardiograma, Electrocardiograma etc. Tratamiento quirurgico 6 meses 10% Malformaciones digestivas Tratamiento quirurgico en etapa neonatal

Sindrome de Down Recomendaciones Incorporación a programas de estimulación precoz Importancia de la lactancia materna Test para hipotiroidismos Interconsulta con especialistas

Manejo durante la infancia Sindrome de Down Manejo durante la infancia Educación especial Alimentación sana, variada, evitar la obesidad Favorecer el desarrollo de actividades varias (pintura, musica, ceramica, deportes en grupo natación) Apoyo Psicológico : Mejorar autoestima, alabar progresión

Sindrome de Down La pubertad es normal en ambos sexos La hembra es fertil se sugiere esterilización quirúrgica por el riesgo alto de tener descendencia afectada (50% )

Síndrome de Edwards FRECUENCIA = 1 : 4.700 RN 4 hembras : 1 varón Múltiples Malformaciones Congénitas Expectativa de vida : La mayoría muere antes de los 1 - 3 meses de edad

Sindrome de Edwards por Trisomía 18 libre ETIOLOGÍA No disyunción del Par 18 durante la formación de los gametos en Anafase de Meiosis I o II. El riesgo aumenta primordialmente con la edad materna avanzada.

Sindrome de Edwards Hallazgos Clínicos (1) Bajo peso y talla al nacer; Emaciación. Sinefros, Lanugo Frontal, Hipertricosis Occipucio Prominente; Facies Perfilada. Pabellones Auriculares Rudimentarios Hendiduras Palpebrales oblicuas hacia abajo Micrognatia – Retrognatia. Hipertonía Muscular.

Sindrome de Edwards Hallazgos Clínicos (2) Esternón corto; Tórax excavado. “Signo de la Mano”: Flexión permanente y sobreposición característica de dedos de la mano (el II sobre el III y el V sobre el IV). “Pié en Mecedora”: Talón prominente y curvatura anormal de la planta del pié. A veces, Pié EquinoVaro. Criptorquídia (en el varón) y Genitales Externos Ambigüos (en la hembra). Retardo en el Crecimiento y Desarrollo.

Sindrome de Edwards Hallazgos Clínicos (3) Cardiopatías Congénitas = Cerca del 100 % (CIV la más frecuente). Malformaciones renales (Riñón en herradura)

Sindrome de Edwards Lactante Menor

SINDROME DE EDWARDS “Signo de la Mano”

47,XY,+18 (Trisomía 18 Libre)

Sindrome de Patau Lactante Menor

Expectativa de vida : la mayoría muere antes de los 6 meses de edad. SINDROME de PATAU FRECUENCIA = 1 : 6.000 RN Expectativa de vida : la mayoría muere antes de los 6 meses de edad. Múltiples Malformaciones Congénitas.

El riesgo aumenta primordialmente con la edad materna avanzada. SINDROME de PATAU ETIOLOGÍA: No disyunción del Par 13 durante la formación de gametos, en Anafase de Meiosis I o II. El riesgo aumenta primordialmente con la edad materna avanzada.

Escara en cuero cabelludo. Labio y/o Paladar Hendidos. SINDROME de PATAU HALLAZGOS CLÍNICOS (1): Microcefalia. Escara en cuero cabelludo. Labio y/o Paladar Hendidos. Polidactilia de manos y/o pies. Retardo neuro – psico – motor de moderado a severo.

Malformación Cerebral: Holoprosencefalia SINDROME de PATAU HALLAZGOS CLÍNICOS (2): Malformación Cerebral: Holoprosencefalia Microftalmia, anoftalmia o ciclopía. Pabellones auriculares displásicos, de implantación baja. Nariz ancha y bulbosa.

SINDROME de PATAU Respiración irregular, alternando períodos de apnea. HALLAZGOS CLÍNICOS (3): Respiración irregular, alternando períodos de apnea. Cianosis distal. Convulsiones.

SINDROME de PATAU Hemangiomas en piel. HALLAZGOS CLÍNICOS (4): Hemangiomas en piel. Cardiopatías Congénitas. Frecuencia: 80%. CIV, CIA y Tetralogía de Fallot (las más frecuentes). Malformaciones Renales. Frecuencia: 50%. Riñones Poliquísticos y Malposiciones Renales (las más frecuentes).

Nariz ancha y bulbosa; labio leporino. SINDROME de PATAU Nariz ancha y bulbosa; labio leporino.

Polidactilia (Hexadactilia) de Mano Derecha. SINDROME de PATAU Polidactilia (Hexadactilia) de Mano Derecha.

Polidactilia (Hexadactilia) de ambos Pies. SINDROME de PATAU Polidactilia (Hexadactilia) de ambos Pies.

SINDROME de PATAU 47,XX,+13 (Trisomía 13 Libre)

SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO” (Monosomía Parcial 5p) Frecuencia = 1 : 40.000 RN Etiología : Deleción de la porción distal del brazo corto del Cromosoma 5. Ocurre, en la mayoría de los casos, “de novo”. En el resto, la deleción es heredada de uno de los progenitores, portador de una translocación recíproca balanceada.

HALLAZGOS CLÍNICOS (1) : SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO” (Monosomía Parcial 5p) HALLAZGOS CLÍNICOS (1) : Bajo peso y talla al nacer. Cara “de luna llena” en RN y lactantes. Microcefalia. Hipertelorismo ocular; Pliegues Epicánticos; Estrabismo Convergente. Micrognatia. Llanto como el del maullido de un gato: agudo y de alta intensidad. Cesa hacia la edad pre – escolar.

HALLAZGOS CLÍNICOS (2): SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO” (Monosomía Parcial 5p) HALLAZGOS CLÍNICOS (2): Retardo Neuro – Psico – Motor Severo. No son frecuentes las Malformaciones Cardiovasculares o Renales.

Sindrome del “Maullido de Gato” Dismorfia Facial

Sindrome del “Maullido de Gato” 46,XX,5p- (Deleción Terminal del brazo “p” del Cr. 5)

Cariotipo Parcial: del (5p14) Sindrome del “Maullido de Gato” Región Deletada 14 Par 5 Par 5 (Ideograma) Cariotipo Parcial: del (5p14)

CARIOTIPOS DE LOS PROGENITORES: SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO” (Monosomía Parcial 5p) Cariotipo Parcial del hijo: del (5p). Etiología CARIOTIPOS DE LOS PROGENITORES: 1) Normales. – La deleción ocurrió “de novo”. RR: Prácticamente cero. 2) Si uno de los progenitores tiene una translocación recíproca balanceada [ej: t(2q+;5p-) RR: 25% [del (5p)].

SINDROME DEL “MAULLIDO DE GATO” (Monosomía Parcial 5p) Formación de gametos y cigotos en portador de la t(2q+; 5p-) y madre con cariotipo normal 2 2q+ 5 5p- 2 5 2 5p- 2q+ 5 2q+ 5p- GAMETOS CIGOTOS Normal Monosomía Parcial 5p Trisomía Parcial 5p t (2q+; 5p-)

Sindrome del “Maullido de Gato”

GRACIAS

Monosomía del Cromosoma X SINDROME DE TURNER Monosomía del Cromosoma X Frecuencia 1:2500 hembras Se detecta durante la adolescencia en la mayoría de los casos, cuando consultan por amenorrea primaria y ausencia de caracteres sexuales secundarios En la recién nacida en algunos casos se observa linfedema en manos y pies

Monosomía del Cromosoma X SINDROME DE TURNER Monosomía del Cromosoma X ETIOLOGIA No disyunción del Cromosoma X durante la gametogénesis (Anafase de meiosis I o II) En la mayoría de los casos el error ocurre durante la espermatogénesis

Sindrome de Turner Hallazgos clínicos (1) Talla baja 100% Displasia de pabellones A 90% Paladar arqueado 70% Cuello ancho y corto 50% Pterigium colli 40%

Cuello alado con implantación baja de la línea posterior del cabello

Sindrome de Turner Hallazgos clínicos (2) Tórax en escudo 80% Cubitus valgus 50% Aorta bivalva 30% Coartación de la aorta 10% Dilatación de la aorta 10%

Sindrome de Turner Hallazgos clínicos (3) Infertilidad 99% Disgenesia gonadal (AP) 97% Aplasia renal unilateral 20% Duplicación de uréteres 20% Ectopia renal 15%

Sindrome de Turner Hallazgos clínicos (4) Disgenesia Gonadal 97% Amenorrea primaria Ausencia de desarrollo de caracteres sexuales secundarios

Sindrome de Turner Hallazgos clínicos Nevus pigmentados 50% Linfedema congénito 25% Hipoplasia de uñas 70% Hipoacusia 50% Tiroiditis 35%

Clasificación citogenética Sindrome de Turner Clasificación citogenética Monosomías del X (45,X) 60% Mosaicos (45,X/46,XX) 25% Isocromosoma para los brazos largos del X, deleción para brazos cortos o largos del cromosoma X, translocaciones, cromosoma X en anillo 15%

Monosomía del Cromosoma X (60%)

Sindrome de Turner DIAGNÓSTICO Cariotipo en sangre periférica Ecocardiograma Ecosonograma renal, urografía Evaluación auditiva Pruebas tiroideas

DIAGNOSTICO PRENATAL AMNIOCENTESIS

HIGROMA QUÍSTICO OCCIPITAL DIAGNOSTICO PRENATAL ECOSONOGRAMA HIGROMA QUÍSTICO OCCIPITAL Trisomía 21 43% Trisomía 18 19% Monosomía X 19% Trisomía 13 5%

HIGROMA QUÍSTICO OCCIPITAL EN FETO CON S. DE TURNER

HIDROPS FETAL EN FETO CON S. DE TURNER HIGROMA QUISTICO DOBLE

Sindrome de Turner Manejo Evaluaciones por equipo multidisciplinario de especialistas Genetistas Nefrólogos Endocrinólogos Pediatras Cardiólogos

Sindrome de Turner Manejo Asesoramiento genético ( Diagnóstico, etiología, riesgo de r, calidad de vida etc. Aumentar la talla final (Hormona de crecimiento) Corregir malformaciones congénitas Inducir caracteres sexuales secundarios y menstruaciones

Sindrome de Turner Manejo La hormona de crecimiento aumenta la talla final entre 5 y 10 cm. Inicio del tratamiento: Entre 5 y 7 años de edad. Terminación del tratamiento: Edad ósea 15 años o crecimiento menor a 2 cm., por año

Sindrome de Turner Manejo La terapia de reemplazo con estrógenos para inducir caracteres sexuales secundarios y menstruaciones después de haber alcanzado edad ósea de 11 años (13 y 15 años)

SINDROME DE KLINEFELTER Trisomía gonosómica Frecuencia : 1 en 1.000 varones El cromosoma X supernumerario produce falla testicular (hipogonadismo) con infertilidad Etiología: No disyunción del Cromosoma X durante la gametogénesis (Meiosis I o II)

Escolar con Sindrome de Klinefelter: Individuos delgados con extremidades largas e hipogonadismo

SINDROME DE KLINEFELTER 47,XXY

SINDROME DE KLINEFELTER Trisomía gonosómica HALLAZGOS CLINICOS Testículos pequeños 99 –100% Azoospermia 99 – 100% Ginecomastia 50 – 75% Escaso vello pubiano 30 – 60%

SINDROME DE KLINEFELTER Ginecomastia

SINDROME DE KLINEFELTER Distribución Ginecoide del vello pubiano, Genitales masculinos normales en ocasiones micropene

SINDROME DE KLINEFELTER Trisomía gonosómica HALLAZGOS CLINICOS Vello facial escaso 60 – 80% Habitus eunucoide >80% Testosterona disminuida 65 – 85% Trastornos del aprendizaje >50%

SINDROME DE KLINEFELTER Trisomía gonosómica DIAGNÓSTICO Cuadro clínico Cromatina sexual positiva (1 cuerpos de Barr) Cariotipo

SINDROME DE KLINEFELTER 47,XXY

SINDROME DE KLINEFELTER CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA Trisomía gonosómica CLASIFICACIÓN CITOGENÉTICA 47,XXY 80% 46,XY/47,XXY 15% 48,XXXY ó 49,XXXXY 5% A mayor número de cromosomas X supernumerarios mayor será el retardo mental

VARIANTE DEL SINDROME DE KLINEFELTER 49,XXXXY

SINDROME DE KLINEFELTER Trisomía gonosómica En Pubertad hay hialinización y fibrosis de los túbulos semiferos Disminución de Testosterona sérica Aumento de las Gonadotropinas hipofisiarias (FSH y LH)

SINDROME DE KLINEFELTER Trisomía gonosómica MANEJO Administración de Enantato de Testosterona IM A los 12 años para promover el desarrollo de caracteres sexuales secundarios Corrección quirúrgica de la ginecomastia Apoyo Psicológico

SINDROME TRIPLO X (47,XXX) Trisomía gonosómica Frecuencia 1: 1000 RN El fenotipo es variable va desde mujeres con inteligencia normal y dismorfias mínimas a mujeres con retardo mental. Función ovárica normal son fértiles

SINDROME TRIPLO X (47,XXX) Trisomía gonosómica Gametos posibles de la hembra con 47,XXX XX X La pareja siempre va a aportar un X o un Y La descendencia sería: 47,XXX 47,XXY 46,XX 46,XY 25% 25% 25% 25%

SINDROME DOBLE Y (47,XYY) Trisomía gonosómica Frecuencia 1: 1.000 RN Etiología : No disyunción del cromosoma Y durante la anafase de la Meiosis II No existe cuadro clínico característico se asocia a hiperactividad y agresividad, retardo mental leve y son fértiles

SINDROME DOBLE Y 47,XYY

47,XXY 47,XYY 46,XY 46,XX 25% 25% 25% 25% SINDROME DOBLE Y (47,XYY) Trisomía gonosómica Gametos posibles del varón con 47,XYY XY Y X YY La pareja siempre va a aportar un X La descendencia sería: 47,XXY 47,XYY 46,XY 46,XX 25% 25% 25% 25%

SINDROME de KLINEFELTER (47,XXY) Trisomía gonosómica

CARIOTIPO EN SANGRE P. INDICACIONES Signos clínicos evocadores de Síndromes Cromosómicos conocidos (Sindromes de Down, Edwards, Patau, Turner) Niños con malformaciones congénitas múltiples Retardo mental y dismorfia facial Ambigüedad genital

CARIOTIPO EN SANGRE P. Amenorrea primaria INDICACIONES Amenorrea primaria Parejas con fallas reproductivas (abortos, mortinatos) Parejas con infertilidad Progenitores de pacientes con anomalías cromosómicas estructurales: 5p-, 18q+, inv20 etc.

DIAGNOSTICO PRENATAL AMNIOCENTESIS

INDICACIONES CARIOTIPO LIQUIDO AMNIOTICO DIAGNOSTICO PRENATAL INDICACIONES CARIOTIPO LIQUIDO AMNIOTICO Edad materna avanzada (>35 a) Hijo previo con anormalidad cromosómica Progenitor portador de una translocación balanceada Sospecha ecográfica de malformación Triple prueba alterada

GRACIAS

DIAGNOSTICO PRENATAL TRIPLE PRUEBA TRISOMÍA 21: Niveles bajos de alfa – feto proteínas - estriol no conjugado y niveles elevados de HCG. TRISOMÍA 18: Niveles bajos de alfa – feto proteínas, estriol no conjugado y HCG. TRISOMÍA 13: No concluyente. ALTO ÍNDICE DE FALSOS POSITIVOS: Sólo 1,5 % de verdaderos positivos. Se debe realizar entre las semanas 14 y 18.