La impronta genética. Disomía uniparental

Presentación del tema: "La impronta genética. Disomía uniparental"— Transcripción de la presentación:

1 La impronta genética. Disomía uniparental
La impronta genética. Disomía uniparental. Síndromes por microdeleción y microducplicación: Síndrome de Prader-Willi y de Angelman

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3 IMPRONTA GENÉTICA Expresión diferencial de ciertos genes dependiendo del sexo del progenitor Modificación epigenética: alteración reversible de la cromatina que afecta a la expresión de un gen pero no a su secuencia de ADN Centro de impronta: región del ADN que controla la impronta de una región cromosómica

4 IMPRONTA GENÉTICA Gen ON Gen OFF
Ciertos genes están modificados de distinta manera dependiendo de su origen materno o paterno Gen ON IMPRONTA GENÉTICA Gen OFF

5 Modificación directa del ADN
En genes particulares Metilación Diferente en genes maternos y paternos Reversible

6 Gametos Gametogénesis Gametos X Y XY XY X Y X XX XX X Hombre Hombre
Eliminar la impronta anterior y establecer un nuevo marcado específico de sexo Gametogénesis A B XY Hombre A B* Gametos X Y A* B XY A B* Hombre A* B X A B* X A* B A* B XX A B* Mujer XX Mujer A B

7 IMPRONTA GENÓMICA EN HUMANOS Síndrome de Prader-Willi
Síndrome de Angelman

8 Síndromes por microdeleción
Síndrome Deleción Cromosómica Prader-Willi q paterno Angelman q materno Langer-Giedion 8q24 DiGeorge q11 Smith-Mangenis p11.2 Williams q1 Aniridia/tumor de Wilms 11p13

9 Síndromes por microdeleción
Deleciones de pequeños fragmentos no detectables con técnicas citogenéticas convencionales Se detectan con técnicas de bandeo de alta resolución, FISH y técnicas moleculares

10 REGIÓN CRÍTICA SPW/SA REGIÓN CON “IMPRINTING” REGIÓN SIN “IMPRINTING”
MARCAJE MATERNO MARCAJE PATERNO

11 Síndrome de Prader-Willi
1/ nacidos vivos Hipotonía Hipogonadismo Hiperfagia  Obesidad Retraso mental

12 CRITERIOS MAYORES DE HOLM (1993)
Hipotonía Problemas de alimentación en el lactante Obesidad Rasgos faciales característicos Hipogonadismo Retraso psicomotor Hiperfagia Anomalía citogenética/molecular en 15q11-q13

13 CRITERIOS MENORES EN EL SPW
Actividad fetal reducida, llanto débil en el lactante Problemas de comportamiento Alteraciones en el sueño, apnea del sueño Estatura baja Hipopigmentación Manos y/o pies pequeños Manos estrechas con borde cubital recto Anomalías oculares Saliva espesa Defectos de articulación del lenguaje Rascado de lesiones cutáneas/autolesiones

14 CRITERIOS DE APOYO EN EL SPW
Alto umbral de dolor Dificultad para el vómito Temperatura inestable Escoliosis Adrenarquia precoz Osteoporosis Gran destreza con los rompecabezas Estudios neuromusculares normales

15 CRITERIO DIAGNÓSTICO DE HOLM
CRITERIOS MAYORES: 1 punto CRITERIOS MENORES: 0,5 puntos CRITERIOS DE APOYO: 0 puntos DIAGNÓSTICO CLÍNICO Pacientes < 3 años: 5 puntos Pacientes > 3 años: 8 puntos

16 Síndrome de Angelman 1/20.000 nacidos vivos Retraso mental
Retraso en el habla Convulsiones Risa frecuente Ataxia Fenotipo facial característico

17 CRITERIOS CONSISTENTES
DE WILLIAMS (1995) CRITERIOS FRECUENTES DE WILLIAMS (1995) Retraso en el desarrollo Capacidad de habla ninguna o mínima Problemas de movimiento y de equilibrio Conducta característica Microcefalia Crisis convulsivas EEG anormal

18 CRITERIOS ASOCIADOS CON EL SA
Occipucio plano Protusión de la lengua Problemas de alimentación en la infancia Mandíbula prominente Boca grande, dientes espaciados Babeo frecuente Conductas excesivas en mascar/masticar Estrabismo Hipopigmentación Hiperactividad Brazos levantados y flexionados Hipersensibilidad al calor Trastornos del sueño Fascinación por el agua

19 IMPRONTA GENÉTICA deleción deleción 15 15
Síndrome Prader-Willi Síndrome Angelman

20 MECANISMOS GENÉTICOS EN SPW Y SA
CLASE I: DELECIÓN CLASE II: DUP CLASE III: MUTACIÓN DE “IMPRINTING” CLASE IV: MUTACIÓN GÉNICA CLASE V: TRANSLOCACIÓN BALANCEADA SPW 65-75% 20-30% 5% 0-0,1% 0,1% ETIOLOGÍA DESCONOCIDA SA 65-75% 5% 10% 10-15%

21 DISOMÍA UNIPARENTAL: Las dos copias de un par cromosómico proceden del mismo progenitor y el otro no aporta ninguno Prader-Willi

22 DISOMÍA UNIPARENTAL Angelman

23 Heterodisomía uniparental: los dos cromosomas homólogos de un progenitor
Isodisomía uniparental: dos copias del mismo homólogo Prader-Willi Normal Prader-Willi

24 TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO
Cariotipo FISH M-PCR Marcadores de tipo Microsatélite Southern Blot Sonda SNRPN (SPW) Sonda D15S10 (SA)

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28 SPW SA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 Banda materna Banda paterna
Banda materna Banda paterna SPW Banda materna Banda paterna SA

29 DIAGNÓSTICO POR SOUTHERN DE SPW

30 Síndrome de Beckwith-Wiedemann
15% de los casos son familiares Hemihipertrofia. Anormalidades del tracto genital. Predisposición a tumores infantiles. Fisura lateral del pabellón auditivo. Microcefalia y onfalocele. Lengua grande y muy protuberante. Glándulas adrenales grandes y lobuladas 11p15.5 IGF2 impronta materna H19 impronta paterna Pérdida de la impronta (LOI, Loss of Imprinting) Células de Tumor de Wilms IGF2: dos copias activas Citomegalia adrenal en cortex fetal. Obsérvese el tamaño del núcleo central En el fenómeno de pérdida de impronta no se pierde ni la copia paterna ni la materna de la región cromosómica afectada