¿Por qué una política de antibióticos? ¿Cómo? Javier Cobo Reinoso Servicio de Enfermedades Infecciosas Hospital Ramón y Cajal. Madrid Atención Farmacéutica en Enfermedades Infecciosas. Barcelona, 1 de junio, 2010 ¿Por qué una política de antibióticos? ¿Cómo? Organización y control de la política de antibióticos en los hospitales

Uso “inadecuado” Referencia % pacientes con antibióticos % de tratamientos adecuados Castel JAMA 1977;237 34 36 Kunin Ann Intern Med 1973;79 28 49 Stevens Arch Intern Med 1981;141 31 Moss Lancet 1981;2 71 Martínez- Luengas Rev Clin Esp 1987;180 37 42 Kisuule J Hosp. Med 2008 ND 43

¿Sólo los antibióticos? (grupos terapéuticos “transversales”) Levy-Neumand. Gastroenterol Clin Biol. 2007 Jan;31(1):78-83. Vallano. Eur J Clin Pharmacol. 2007 Jun;63(6):619-26. Epub 2007 Apr 20. Otero. Eur J Surg. 2001 Mar;167(3):163-7.

Entre 1935 y 1968 se introducen 14 clases de antimicrobianos para uso humano; desde entonces hasta la actualidad, solo 5

El número de antimicrobianos sistémicos se ha reducido drásticamente desde 1980; el 75% de ellos son quinolonas o beta-lactámicos

Crisis en la resistencia a Antimicrobianos

Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE Bad Bugs, No Drugs: No ESKAPE! An Update from the Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12 E Enterococcus faecium S Staphyloccus aureus K Klebsiella A Acinetobacter baumanii P Pseudomonas aeruginosa E Enterobacter Causan 2/3 de las infecciones noscomiales en USA (Infect Control Hosp Epidemiol 2008)

EN LA LITERATURA SE HA RECALCADO EN LA IMPORTANCIA DE “ACERTAR” EN EL TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL; INCLUSO SE PLANTEA EL PAPEL DEL TRATAMIENTO CON DOS ANTIBIOTICOS EN LA NEUMONIA NEUMOCOCICA GRAVE

Mortality and delay in effective therapy associated with extended-spectrum b-lactamase production in Enterobacteriaceae bacteraemia: a systematic review and meta-analysis. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 913–920 16 estudios: - OR mortalidad: 1.85 (IC95% 1.39–2.47, P < 0.001) - OR retraso Tx activo: 5.56 (IC95% 2.94–10.51, P < 0.001 ) LOS METAANALISIS DE LAS BACTERIEMIAS POR ENTEROBACTERAS PRODUCTORAS DE BLEE MUESTRAN LO MISMO: DOBLE DE MORTALIDAD Y RETRASO TERAPEUTICO.

Relación entre el tratamiento empírico apropiado de los pacientes con bacteriemia y la mortalidad - Poder estadístico Tamaño muestral Mortalidad - Análisis multivariante Control por otras variables

TRAS LA HIPOTENSIÓN, ¡TENEMOS 1 HORA! A.Kumar Ccare Med 2006;34:1589-96

¿Por qué? contexto Salvan vidas y evitan complicaciones graves “Psicología” de la prescripción Son seguros… (???) Situaciones de incertidumbre Paradójicamente, son muchos “Presión” de la industria farmacéutica Costes Resistencias Bien escaso Calidad de la prescripción

Políticas de antibióticos Centradas básicamente en el antibiótico Objetivos Usar menos antibióticos Global Clases Gastar menos dinero Justificación para crear/mantener los programas Homogeneizar los tratamientos por patologías Mejorar la calidad… Reducir toxicidad Emplear más la vía oral Reducir la resistencia

Estrategias Formación Guías clínicas Formularios de justificación. Órdenes de parada automática Aprobación por infectólogo “Desescalamiento” Terapia secuencial Rotación cíclica Combinación Optimización de la dosificación Tratamientos cortos EDUCATIVAS RESTRICTIVAS “OPTIMIZADORAS”

Educativas Formación (cursos, carteles, folletos…) Guías clínicas Elemento esencial de cualquier programa de control Por sí misma (sin elementos de intervención) el impacto es escaso Guías clínicas Elementos clave de programas de calidad La selección de antibióticos sólo es un elemento del manejo adecuado de cada enfermedad infecciosa

Implementación de una guía clínica: estudio aleatorizado ¡Levofloxacino! 19 hospitales 1743 pacientes ¿efecto de la guía? Convenc. Guía clínica Estancias 9,6 8,2 <0,05 Trat. iv 6,3 4,6 Monoterapia 27% 64% Ingresos I-III 49% 31% Mortalidad 6% ns Reingresos 8% 9% Marrie TJ (JAMA 2000;283:749)

Estrategias restrictivas Las más eficaces para conseguir reducción del consumo Órdenes de parada automática Farmacia no suministra más tratamiento antibiótico salvo que se le justifique Muy útil en profilaxis antibiótica Formularios de justificación Frecuente para antimicrobianos caros o nuevos (“restringidos”) Control de brotes por patógenos MR Aprobación por el experto Autoridad del experto Riesgo de conflictos Retrasos en el tratamiento eficaz

Supervivencia a los 30 días (bacteriemia) Sensibilidad a CAZ (UCI) Supervivencia a los 30 días (bacteriemia) ? Sensibilidad a Imipenem (UCI)

¿Restricción de “clase”? Epidemia de A.baumannii multirresistente (S a ceftazidima) Incremento (x6) del uso de ceftazidima Epidemia de A. baumannii resistente a imipenem Endemia de BLEE-Klebsiella Restricción Cef 3ª Incremento uso imipenem control Per además es que en ocasiones, lo que se cuenta como el control exitoso de un brote mediante este tipo de políticas con cambios bruscos y marcados de empleo de ciertos antibióticos, muchas veces no es más que la sustitución de un patógeno multirresistente por otro, generalmente peor!! Veamos el ejemplo de este hospital de Nueva York. Partiendo de una situación de epidemia de infeciones por A. baumannii resistente, aunque sesnible a ceftazidima, se produjo un incremento en el empleo de este antibiótico. Ello se siguió de un a hiperndemia de infecciones por Klebsiella productora de betalactamasas de espectro extendido y, por tanto, resistente a cefalosporinas de tercera generación. La política de antibióticos derivada consistió entonces en reducir el empleo de éstas e incrementar el de carbapenmes, apareciendo un brote de infeciones por A. baumannii resitente a imipenem, que parecen lograr controlar, reapareciendo de nuevo el problema de la Klebsiella que lleva de nuevo a la situación de restricción de todas las cefalosporinas e incrementos en el empleo de carbapenemes y un nuevo brote , esta vez, de P.aeruginosa resistentea carbapenemes!!! Tenemos aquí un buen ejemplo de “rotación”, que no suele ser citado por los defensores. Aparentemente cada uno de los eventos aisalados sostendría el beneficio de la rotación pues los cambios consiguen detener los brotes. Considerados en conjunto, es justo lo contrario. Se avanza en una espiral perversa…. Restricción de todas las cefalosporinas Persistencia de BLEE-Klebsiella R a cefamicinas Epidemia de P.aeruginosa resistente a imipenem Incremento uso imipenem J. Rahal. JAMA 1998;280:1233-37 E. Go. Lancet 1994;344:1329-32 K.Meyer. Ann Intern Med 1993;119:353-8 NY HMC Queens

J.Cobo, R.Cantón. ICAAC 2003

Factores implicados en la resistencia PACIENTE MICROORGA- NISMO ANTIBIÓTICO “AMBIENTE”

Optimización “Desescalada” terapéutica Terapia secuencial Rotación cíclica Combinación Optimización de la dosificación Tratamientos cortos

¿Modifican los clínicos el tratamiento antibiótico tras recibir el antibiograma? Estudio “MADRIM”: multicéntrico con 100 casos evaluables “sin excusa” Infección única, monomicrobiana Excluida endocarditis o intraabdominal Pacientes hospitalizados Fenotipo”sensible”, experiencia contrastada No alérgicos a beta-lactámicos S.aureus Hemocultivo Cloxacilina, cefazolina S.pneumoniae Penicilina, Ampicilina S.pyogenes Penicilina, clindamicina Enterococcus Urocultivo Penicilina, ampicilina E.coli Ampicilina S.agalactiae Uroc/hemocultivo J.Cobo. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003

…no 80% comentario en historia clínica Análisis univariante Comuncación directa Microbiología Interconsulta E.Infecciosas Adquisición nosocomial S.aureus J.Cobo. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2003

Penicilina/Inhibidor +/- AMG Uso restrictivo de FQ Carbapenema +/- AMG Cefalosporina +/- AMG Fundamentos Observación uso de AMG Observación brotes nosocomiales Tres estudios “antes-después” Modelo teórico subyacente A continuación de dicaré varios minutos a discutir los aspectos teóricos que sotienene la posible utilidad de la rotación de los antibióticos. A mi juicio, el modelo subyacente es en cierto modo excesivamente simple y un tanto mecanicista. Creo que la rotación funcionaría muy probablemente si se dieran los siguientes pricipios: que un antibiótico fuera siempre el cuasnte de la resistencia a sí mismo, que ésta fuera además independiente para cada antibiótico y, por último, que la resistencia se perdeiera tras la reduccíon en la presión selectiva que ejerce cada antibiótico. Un antibiótico = una resistencia Resistencia independiente para cada ABCo La resistencia se “pierde” en cada ciclo Simple y mecanicista Sanders CMI 1996; 1:223

Rotación cíclica No evidencias suficientes de su utilidad Empleo simultáneo con otras estrategias Difícil de implementar Elevado porcentaje de pacientes “off-cycle” Modelos matemáticos favorecen diversificación frente a rotación

¿Terapia combinada frente a BGN? NO EFECTO SOBRE MORTALIDAD NO EFECTO SOBRE RESIsTENCIA IA.Bliziotis, CID 2005 N.Safdar. Lancet Infect Dis 2004

Aplicaciones de la optimización farmacodinámica Dosis única de aminoglucósidos Dosificación de fluoroquinolonas en pacientes críticos Decisiones en “política de antibióticos” (terapia empírica) Elección de puntos de corte de sensibilidad-resistencia Dosificación individualizada en pacientes concretos Infusión prolongada de beta-lactámicos (doripenem, meropenem, pip- tazo…) Elección de la dosificación en nuevos antimicrobiananos (daptomicina) …

Incrementar la dosis es menos eficiente desde el punto de vista farmacodinámico que realizar una infusión más lenta, en el caso de los beta-lactámicos DP. Nicolau. Crit Care 2008

8 vs. 15 días en la NAVM J.Chastre. JAMA 2003;290:2588 p<0,05 Para BGNNF hubo mayor tasa de recaídas en el grupo de 8 días (40,6% vs. 25,4%). Sin embargo, en los casos de recurrencia, hubo más bacterias multirresistentes en el grupo de 15 días (62% vs 42%). No hubo diferencias en el caso de MRSA (21 pacientes en cada grupo con recaídas en menos del 20%). J.Chastre. JAMA 2003;290:2588

¿Café para todos?

Asesoría y feedback “Desescalada” terapéutica Terapia secuencial Optimización de la dosificación Tratamientos cortos (duración adecuada) Tratamiento combinado Rotación cíclica Indicación y dosificación adecuadas Revisión de interacciones

Sesgo de participación Ausencia de controles Problemas metodológicos de los estudios de intervención en política de antibióticos Sesgo de participación Ausencia de controles Temporalidad de la prescripción Ausencia de aleatorización Metodología antes/después 3 o menos medidas en lugar de series temporales “regresión a la media” Falta de seguimiento tras la intervención No se miden posibles EEAA de la intervención Escasez de estudios multicéntricos Generalización y validez externa ¿Efectos del programa o factores humanos e institucionales?

Análisis segmentado de regresión de series temporales interrumpidas antes después

Evidencias ¿y las resistencias? Asesoría y feedback Reduce uso inadecuado (AI) Restricción y preautorización Reduce uso de antibióticos y costes (AII) Beneficios en control de brotes (BII) Formación Mejora aceptación de programa de control AIII) Guías clínicas Mejora el empleo de antibióticos (AI) Desescalada (Streamlining) Reducción de exposición a antibióticos y costes (AII) Terapia secuencial Reducción de estancia hospitalaria y costes (AI)

309 estudios de intervención Emerging Infectious Diseases 2006 Resultados + con fuerte evidencia Resultados + con evidencia “débil” Resultados - 309 estudios de intervención Clostridium difficile: 4 de 5 estudios con resultados positivos BGN-resistentes: en general resulados menos consistentes Gram-positivos:Datos escasos, poco consistentes 66 metodológicamente válidos 16 con datos microbiológicos 2 Ensayos controlados aleatorizados 1 estudio controlado 15 series interrumpidas temporales

¿Controlar? Verificar o comprobar funcionamiento Dominar o ejercer autoridad sobre algo Limitación Control de velocidad, control del gasto Verificar o comprobar funcionamiento Inspección Control de calidad

Programas de control de uso de antibióticos (Antimicrobial Stewardship) Conjunto de iniciativas y esfuerzos institucionales encaminados a optimizar el empleo de antibióticos en los pacientes hospitalizados con el objeto de mejorar los resultados clínicos, asegurar e coste-efectividad y reducir los efectos adversos e inconvenientes de la terapia antibiótica, incluyendo la resistencia antibiótica (Mac Dowal 2005)

Programas de control de antibióticos (Recomendaciones IDSA-SHEA) Características esenciales Dirigidos a la mejora asistencial y la calidad Multidisciplinarios Apoyados por la institución Conocido y aceptado por los responsables clínicos del hospital Objetivos específicos y monitorización de indicadores Autofinanciados (en la práctica)

Organización y competencias (Recomendaciones IDSA-SHEA) Infectólogo (coordinador/director)+farmacéutico con formación específica en antibioterapia Reconocidos-compensados por su labor específica En colaboración coordinación con Microbiología Epidemiología (control infección) Comisión antibióticos/infecciones/farmacia Soporte administrativo (data management) Integrados en programa de Calidad de la institución

Conclusiones Es posible reducir el consumo de antibióticos y mejorar su prescripción a través de variadas estrategias que constituyen los programas de control de antibióticos (PCA) No obstante la metodología de la mayor parte de los estudios presenta dificultades y deben interpretarse con precaución Existen pocas evidencias de que los PCA contribuyan sustancialmente a reducir la resistencia a antibióticos Los PCA, en cualquier caso, son necesarios como parte de la política de calidad de cualquier institución Los PCA deben ser multifacéticos, multiprofesionales, apoyados por la institución y dirigidos a la mejora de la calidad asistencial