En el camino del Tratamiento Optimo…...Estamos Ahi??? Nefritis Lúpica En el camino del Tratamiento Optimo…...Estamos Ahi??? Dra Eliana Diná FASN Santiago, R.D.

Citoquinas APC APC APC Cel T Cel. B Act. Citotóxica Macrógago Antígeno Endógeno Antígeno Exógeno APC MHC Clase II MHC Clase I Cel T CD8+ APC Cel T CD4+ Citoquinas Cel T Citotóxica Macrógago activado Cel. B Act. Ag especif

CD4+ APC MHC II CD8+ APC MHC I Cell 2002 Apr;109 Suppl S21-33 CD3 LFA-1 TCR CD4 CD2 CD28 APC MHC II ICAM-1 MCH II LFA-3 B7-1/B7-2 CD3 LFA-1 TCR CD8+ CD8 CD2 CD28 ICAM-1 MCH I LFA-3 B7-1/B7-2 APC MHC I Cell 2002 Apr;109 Suppl S21-33

Tolerancia Inmunológica Es el estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune potencialmente destructiva contra antígenos propios. Inducción de anergia APC Cel T específico para Ag propios  Anegia Clonal No coestimulación Cel T sin repuesta Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9

Tolerancia Inmunológica Es el estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune potencialmente destructiva contra antígenos propios. Activación APC Deleción clonal Cel T contra ag propios Estimulación repetida Muerte de Cel T activadas Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9

Tolerancia Inmunológica Estado fisiológico en el cual se suprime la respuesta inmune potencialmente destructiva contra antígenos propios. Diferenciación Supresión periférica APC Cel T contra ag propios Cel T reguladoras Citoquinas inmunosupresoras Y antinflamatorias Blood 2002 Jun 15;99(12):4394-9

Autoinmunidad Pérdida de Tolerancia Ruptura de la Deleción Periférica Fallo de muerte celular por Activación-Inducción Fallo de muerte celular pasiva Ruptura de Anegia/Ignorancia Inducción de moleculas coestimuladoras Fallo de la inactivación de Cel T por CTLA-4 Mimicria Molecular Antígenos secuestrados Ruptura de Supresión Activación linfocitaria policlonal Lupus 2003;12(3):175-80

Infiltración/Activación Cel T CD8+ Cel T CD4+ Autoanticuerpos Depositos en rinón Formación in situ Activación del Complemento Infiltración/Activación Cel Circulantes Alteracion de las Cel Glomerulares Fact de Crecimiento/vasoactivos/Inflmatorio/Proteolíticos Act Sist Coagulación Profiliferación De Células Acumulación de Matriz mesangial Hipertensión intraglomerular Pérdida de Polaridad de MB Obliteración Capilar Proteinuria Necrosis/ Isquemia Hipertrofia Glomerular Hiperlipidemia Esclerosis Glomerular

Activación de Linfocito CD4 + APC Señal I B7 MCH II Antígeno TCR Señal II CD4 CD28 CTLA-4 CD40L mTOR Señal III Drugs 2003; 63 (2) 167-180

World Health Organization (WHO) Nefritis Lúpica 1982 Class I Glomerulo Normal a) Nil (by all techniques)  b) Normal by light microscopy, but deposits by electron or inm Class II Alteraciones Mesangiales a) Mesangial widening and/or mild hypercellularity (+)  b) Moderate hypercellularity (++) Class III Glomerulonefritis Focal segmental a) With "active" necrotizing lesions b) With "active" and sclerosing lesions c) With sclerosing lesions Class IV Glomerulonefritis Proliferativa Difusa  a) Without segmental lesions b) With "active" necrotizing lesions c) With "active" and sclerosing lesions  d) With sclerosing lesions Class V Glomerulonefriis Membranosa a) Pure membranous glomerulonephritis  b) Associated with lesions of category II (a or b) c) category III (ac)  d) Associated with lesions of category IV (ad) Class VI Glomeruloesclerosis

ISN/RPS 2003 Clase I Mesangial Mínima   Glomerulo normal por ML, pero depositos mesangiales por INM Clase II Proliferativa Mesangial  Hipercelularidad mesangial pura con cualquier grado de expansión de matrix mesangial por ML con depositos mesangiales. Algunos depositos subepiteliales o subendoteliales por IMN o ME Class III Proliferativa Focal Proliferación endo o extracapilar focal activa o inactiva, segmental o global en < 50% de glómerulos, depositos subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales -(A) Lesiones Activas: Nefritis Focal Proliferativa   -(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Focal Proliferativa y Esclerosante      -(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares: Nefritis Focal Esclerosante     

Clase IV Proliferativa Difusa Proliferación endo o extracapilar focal activa o inactiva, segmental o global en > 50% de glómerulos, depósitos subendoteliales focales con o sin alteraciones mesangiales -IV-S (A) Lesiones prolifetarivas activas difusas segmentales -IV-G (A) Lesiones prolifetarivas activas difusas globales   -IV-S(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Focal Proliferativa y Esclerosante   -IV-G(A/C) Lesiones Activas y crónicas: Nefritis Global Proliferativa y Esclerosante    -IV-S(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares: Nefritis Focal Esclerosante      -IV-G(C) Lesiones crónicas inactivas con cicatricez glomerulares: Nefritis Focal Esclerosante  Clase V Membranosa  Depositos subepiteliales globales o segmentales o su secuela con o sin alteraciones mesangiales . Clase VI Glomeruloesclerosis

Matriz Mesangial Célula Epitelial Célula endotelial Célula Mesangial Podocitos Membrana Basal

Célula endotelial Matriz Mesangial Podocitos Epitelial Membrana Basal

Célula endotelial Membrana Basal Epitelial Podocitos Matriz Mesangial

Inducción…Mantenimiento…Remisión… Prevención de la IRC es la suma de la fase de inducción…remisión…mantenimiento

Objetivos Terapeuticos 1-Tratamiento de Inducción -Remisión Renal Rápida: Reducción de proteinuria <1gr/d, albuminina sérica normal,sedimento urinario inactivo, función renal mejor o estable -Remisión Parcial: Reducción de albuminuria >50% pero sin alcanzar remisión completa con función renal mejor o estable Proteinuria persistente >3g/d o albuminuria con AlbS <3.0 o progresivo deterioro de la función renal despues de 6-12 meses de tratamiento Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1

2-Mantenimiento: Recaida: -Evitar Recaidas Renales Proteinuria: en proteinuria de 2gr o 0,5gr/d con Salb<3.5, o si la respuesta era parcial 50% de proteinuria. Nefrítico: Leve: sedimento urinario activo Moderada: Anterior mas proteinuria >1gr Severo: lo anterior mas un  Screat 30% Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1

3-Evitar Insuficiencia Renal Crónica 4-Alcanzar los objetivos con mínima toxicidad Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1

Terapia Convencional Prednisona: Bloquea activación de cel T inh expresión de IL-1, 2, 3, 6 TNF Pollak J Lab Clin Med 196;57:495- 511 Balow JE Ann Inter Med 1987 106(1);79-94 Chan Lupus 2005 14,s27-s32 Drugs 2003; 63 (2) 167-180 Drugs 2003;63 (3) 257-274

Terapia Convencional Azatioprina: Antimetabolito que reduce síntesis intracelular de purina y que resulta en una disminución de cel T y B,síntesis de Ig y de IL-2 Felson N Engl J Med 1984; 311:1528-38. Austin N Engl j Med 1986;314:614-9. Jones Arthritis and Rheum 2003 Jan 48(1) 166-73. Contreras N Engl J M. 2004 Mar 4;350(10)971-80.

Terapia Convencional Ciclofosfamida: Agente alkilante que impide replicación y transcripción del DNA Donadio Jr Ann Intern Med 1971;71:75:165-71 Austin N Engl J Med 1986;314:614-9 Boumpas DT Lancet 1992:340:741-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81 Drugs 2003; 63 (2) 167-180 Drugs 2003;63 (3) 257-274

Nuevas Estrategias Terapeuticas Inmunosupresores utilizados en otras Enf Autoinmunes Metrotexate: Es un Inhibidor de la Dihydrofolato Reductasa que interfiere con la síntesis de DNA Sato Lupus 2001;10:162-4 Tam Lupus 2001; 10(11):827-9 Galarza Arthitis Rheum 1992; 34; S107 Lehman TJ Ann Rheum Dis.2004 Mar;63(3):321-3

Nuevas Estrategias Terapeuticas Inmunosupresores utilizados en Trasplantes Ciclosporina: Inhibidor de Calcineurina Inh transcripcion de IL-2 y generación de CD4 Miescher Transplant Proc 1988;20 Supl 4:224-37 Dostal Lupus 1998; 7: 29-36 Hejaili Drugs 2003:63(3)/257-74 Tacrolimus: Duddridge et al: Ann Rheum Dis 1997:56 690-2

Nuevas Estrategias Terapeuticas Inmunosupresores utilizados en otras Enf Autoinmunes Inmunoglobulinas IV: Une a receptor Fc en cel efectoras Rauova Lupus 2001; 10:209-10 Boletis Lancet 1999;354; 1321-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81

Nuevas Estrategias Terapeuticas Inmunosupresores utilizados en Trasplantes Micofenolato Mofetil: Inhibe deshidrogenada inosine Monofosfato bloqueando la síntesis de nucleotidos de guanosine. Chan et al N Englan J Med 343: 1156-1162,2000 Chan et al J Am soc Nephrol 12: 195A,2001 Appel et al J Am Soc Nephrol 14:38A Contreras G et al N Eng 2004

Genetics, Vol. 166, 1591-1599, April 2004

Eficacia del Micofenolato Mofetil en nefritis lupica Chan et al N Engl J Med 2000; 343:1156-1162, Oct 19, 2000.

Terapia Secuencial en Nefritis Lúpica N Engl J Med 2004; 350:971-980, Mar 4, 2004

Terapia Secuencial en nefritis lúpica N Engl J Med 2004; 350:971-980, Mar 4

Nefritis Lúpica Alguna vez tendremos otras opciones que no sean esteroides o citotóxicos ?

Nuevas Estrategias Terapeuticas Agentes Biológicos Experimentales Inactivación de Linfocitos B Bloqueo de CD 20 Terapia Antigénica Supresión de producción anti-dsDNA (Abetinus) Alarcon-Segovia D Arthritis Rheum 2003 Feb;48(2):442-54 Coestimulación Inhibidores de Células T -Anti-CD4 -Anti- CD 40 Ligando B6-9588 e IDEC-131 -CTLA-41g

Anticuerpo monoclonal que se une Rituximab: Anticuerpo monoclonal que se une específicamente al CD20 Boumpas Rheumatology Nov 2005 Vol 1 No 1 Mok Sem Arthritis Rheum Sept 2006 36:71-81 Smith Arthritis and Rheumatism Sept 2006 54 2970-2982 Arthritis Rheum 2007 Apr: 56(4):1263-72

Nuevas Estrategias Terapeuticas Agentes Biológicos Experimentales Complejos Inmunes -Anticuerpo Monoclonal E310 -Human recombinant DNA asa -Inmunoglobulinas IV: Rauova Lupus 2001; 10:209-10 Boletis Lancet 1999;354; 1321-5 Mok Sem Arthritid Rheum Sept 2006 36:71-81

Nuevas Estrategias Terapeuticas Agentes Biológicos Experimentales Efectores Inmunológicos Complemento: Anticuerpo contra C5 Ecluizumab Citoquinas: Anticuerpos Monoclonales Anti-Citoquínas: -Anti IL-10 -Anti-IL-6 -Anti TNF alfa Moléculas de Adhesión:

Nuevas Estrategias Terapeuticas Agentes Biológicos Experimentales Inhibición Proliferación Glomerular: R-roscovitine ATRA Inhibición de la Glomeruloesclerosis/Fibrosis Inactivación del TGF Inactivación del PAI-1

Terapia General Anticoagulación Dislipidemia: Relación directa proteinuria y colesterol Meroni PL Clin Rev Allergy Immunol 2002 Dec;23(3);263-77 Hipertensión : MrFit MDRD Stanford University Am J Physiol 1997;273:F158-69 NIH & Yale University Kidney Int 1997: 52:538-58 TA < 130/70mmHg Bloquear SRAA Proteinuria: Marcador de progresión Bloq SRAA Drugs 2003; 63 (2) 167-180

Terapia de Sustitición Renal Diálisis: 10-30% desarrollan IRCt Remisión completa de actividad del LES Sobrevida igual a población general en HD o DPCA N Engl J Med 198;308; 186-90 Trasplante renal: Esperar 3-6 meses en diálisis Sobrevida del injerto similar a población general con TR. Recurrencia de LES 10-40% Pérdida del injerto 2-4% Goral S Transplantation 2003 Mar 1 5;75(5):651-6 Diná E Rev Invest Clin 2002 54 (1);21-28 Diná E LUPUS 1998 Supl 1 pag 117

Biopsias renales en Dx Clínico de Vasculitis Experiencia Local Biopsias renales en Dx Clínico de Vasculitis BRP realizadas 1999-2007 300 Biopsias en vasculitis 60 40 en MMF Dina E, Loyo E , Camilo P en prensa 2007

Infiltración/Activación Cel T CD8+ Cel T CD4+ Autoanticuerpos Depositos en rinón Formación in situ Activación del Complemento Infiltración/Activación Cel Circulantes Alteración de las Cel Glomerulares Fact de Crecimiento/vasoactivos/Inflmatorio/Proteolíticos Act Sist Coagulación Profiliferación De Células Acumulación de Matriz mesangial Hipertensión intraglomerular Pérdida de Polaridad de MB Obliteración Capilar Proteinuria Necrosis/ Isquemia Hipertrofia Glomerular Hiperlipidemia Esclerosis Glomerular

Ejercicio Clínico Femenina de 20 años, estudiante de Ingenieria Industrial, hija de Médico Internista con Diagnóstico de LES con actividad Mucocutanea y articular importante hace 3 años.Padre con antecedentes de GMN Membranoproliferativa y tia con LES. Acude referida por reumatologo por edema e hipertensión ligera. EF: Rash maculo ampolloso diseminado, respeta palmas y plantas. TA 140/95 Fc 100 Edema (+). Labs: BH Nl Screat 1.0 BUN 15 Alb 3.5 Col 280 Tg 167 Glu 90, C3 67 C4 12 ANA (+) AntiDA 1:180 VDRL, VHB VHC VIH y Crioglobulinas Neg. Dcreat 92ml/min Alb 24h 800mg/24h EGO: Alb 2(+) GR 18-20 GB 10-12 Cilindros granulosos.

DX: Nefritis Lúpica Clase III ISN/RPS con Crescendos

Explorando Nuevos Territorios Considerando el Futuro Schneider M Lupus 2007;16(3):221-6 Guias EULAR Biopsia Renal es la mejor forma de monitorizar la evolución clínica en nefritis lúpica

Prevención de la IRC es la suma de la fase de Inducción…Mantenimiento…Remisión… Prevención de la IRC es la suma de la fase de inducción…remisión… mantenimiento