Leucemia mielomonocítica crónica Variabilidad clínica y opciones terapéuticas Esperanza Such Hospital Universitario La Fe

Definición Trastorno hematológico clonal Expresión clínica y morfológica y pronóstico muy heterogéneo Aumento de células de línea monocítica en sangre periférica y en médula ósea y características propias tanto de los SMD como de los SMPC

Epidemiología Incidencia 1 caso por 100.000 habitantes/año 18% de los SMD Edad avanzada (mediana, 70 años) Predominio sexo masculino (1,5–3:1) La WHO dice 31%. Este resultado es la media de las series principales: Pfeilstöcker et al, 1999. Solé et al, 2000. Greenberg et al, 1997 y Sanz et al, 1989. Pfeilstöcker et al. Br J Haematol 1999 Greenberg et al. Blood 1997 Sanz et al. Blood 1989 RESMD 2009 no publicado

Hallazgos a la presentación En el momento del diagnóstico Cifra normal o ligeramente disminuida de leucocitos con neutropenia variable Cuadro mieloproliferativo crónico con leucocitosis y monocitosis Hallazgos secundarios a infiltración de órganos (hepatomegalia, esplenomegalia, infiltración cutánea, derrames serosos) Síntomas B (astenia, pérdida de peso, fiebre y sudoración nocturna) Fenómenos autoinmunes

Clasificación Controvertida Características morfológicas comunes a SMD y SMPC Ausencia de marcadores genéticos específicos

Clasificación FAB (Bennett et al. 1976, 1982) Subtipo de SMD debido a la presencia, casi constante, de fenómenos displásicos. FAB (Bennett et al. 1994) Dos subtipos de LMMC: LMMC-SMD (13  109 leucocitos/L) LMMC-SMP (>13  109 leucocitos/L) Diagnóstico diferencial con LMC atípica y LMMJ IPSS (Greenberg et al. 1997) No aplicable en LMMC-SMP Se excluyeron pacientes con LMMC con un recuento leucocitario >12  109/L. Bennett JM et al 1982 y 1994 Greenberg et al 1997.

Clasificación OMS 2001 Nueva categoría: SMP/SMD mixtos LMC atípica Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) Monocitos en SP >1x109/L LMMC-1: Blastos MO  10% y SP  5% LMMC-2: Blastos MO >10% y/o SP >5%

BCR-ABL1, PDGFR y PDGFRß negativos Clasificación OMS 2008 Neoplasias SMD/SMP LMMC 1: monocitos >1  109/L <10% blastos MO y <5% blastos SP LMMC 2:monocitos >1  109/L 10-19% blastos MO y/o 5-19% blastos SP BCR-ABL1, PDGFR y PDGFRß negativos Swerdlow et al 2008.

Citogenética Anomalías citogenéticas: 25 – 30% Más frecuentes +8, complejas y -7/7q- (variable en función de criterios de inclusión [secundarias y LMMC-T]) Un pequeño subgrupo presenta t(5;12) con reordenamiento TEL/ETV6-PDGFR (SMP con eosinofilia marcada y monocitosis en clasificación OMS 2008)

Citogenética Table 5. Main cytogenetic findings in different CMML series. -- 391 (27%) 1332 2012 TOTAL 12 (3) 7 (2) 30 (7) 110 (27%) 414 564 Current series 12 (4) 23 (9) 18 (7) 102 (38%) 272 287 Haase et al. 2007 (23) <10% NA 35 (33%) 104 339 Germing et al. 2004 (8) 7 (6.5) 4 (2) 10 (6) 53 (31%) 170** 170 Solé et al. 2005 (21) 13 (6) 16 (8) 70 (34%) 205 213 Onida et al. 2002 (7) 8 (4) 2 (2) 7 (8) 39 (42%) 93 Solé et al. 2002 (20) 15 (22%) 67 99 Nösslinger et al. 2001 (19) 3 (20) 4 (26) 15 (28%) 54 69 Vogloba et al. 2001 (24) 2 (9) 11 (23%) 47 107 Fenaux et al. 1998 (2) NA* 8 (20%) 41 158 Germing U. et al. 1998 (9) 2 (18) 1 (9) 3 (11%) 26 77 Catalano et al. 1996 (6) 2 (7) 6 (21) 29 (29%) 100 Groupe François. 1991 (4) Complex -7/7q + 8 Most common aberrations, n (%) Number with abnormal karyotype (%) Number with cytogenetics available Number of patients Author, year (Ref #) Abbreviators: NA, not available. *Mostly involving chromosome . **Included only MDS-CMML.

Alteraciones moleculares Mutaciones clásicas RAS (40 – 60%) CEBP (20%) JAK2 (5%) NF1 (en LMMJ) C-FMS FLT3-ITD NPM1 No confirmadas1,2 1. Such et al. Leuk Res 2009 2. Such et al. EHA 2008

Alteraciones moleculares Otras alteraciones/mutaciones descritas recientemente [UPD/LOH por SNPs arrays (13/27)1] c-Cbl (7/12)1 TET2 (7/172 y 29/693) RUNX1 (30/81)4 Requieren confirmación Dunbar et al. Cancer Res 2009 Jankowska et al. Blood 2009 Abdel-Wahab et al. Blood 2009 Kuo et al. Leukemia 2009

Curso evolutivo Supervivencia mediana (intervalo) 20 meses (7 – 60 meses) Riesgo de LMA 18% (4 – 44%) Muy variable

Factores pronósticos Blastos en MO (subtipo OMS LMMC-1 y -2) Leucocitos en SP (subtipo FAB MDS/MPD) Otros LDH Hemoglobina Plaquetas Blastos en SP PMN Precursores inmaduros mieloides en SP Linfocitos Alteraciones cromosómicas

Índices pronósticos en LMMC Modificado de Germing et al. Leukemia Res 2007

Supervivencia según proporción de blastos en MO en LMMC (MDACC) Onida et al. Blood 2002

Supervivencia según el índice pronóstico MDACC en 212 LMMC Germing et al. 2002

Importancia pronóstica de la citogenética en LMMC Peor pronóstico si cariotipo anormal No peso pronóstico independiente ¿Tienen impacto pronóstico los grupos de riesgo citogenético del IPSS? Fenaux P et al. J Clin Oncol 1988 Onida F et al. Blood 2002 18

10th International Symposium on MDS, Patras, Greece Relevancia pronostica de alteraciones citogenéticas en la leucemia mielomonocítica crónica Such E, Cervera J, Costa D, Solé F, Luño E, Nomdedeu B, Vallespí T, Carbonell F, Ardanaz MT, Ramos F, Tormo M, del Cañizo C, Mallo M, Xicoy B, Gomez V, Marco V, Bonanad S, Collado R, Calasanz MJ, Cruz-Cigudosa J, Hernández-Rivas JM, Senent ML, Pedro C, Bernal T, Bueno J, and Sanz GF. Registro Español de SMD 10th International Symposium on MDS, Patras, Greece 19

Características de los pacientes Estudio retrospectivo multicéntrico 564 pacientes con LMMC de novo (FAB y WHO 2001) 414 con citogenética valorable (73%) Edad mediana: 73 años 287 H (69%)/127 M (31%) 248 LMMC-SMD (60%) /166 LMMC-SMP (40%) 365 LMMC-1 (89%) /46 LMMC-2 (11%) Such et al. 10th International Symposium on MDS 20

Supervivencia global (SG) en LMMC Mediana de SG = 35 m Mediana de seguimiento = 33 m 21

Resultados citogenética 304 pacientes con cariotipo normal (73%). 110 pacientes con cariotipo alterado (27%). Karyotype No. Patients % Total 414 -- Diploid 304 73 Abnormal 110 27 +8 30 7,2 alone 24 5,8 with one additional abnormality 6 1,4 -Y 18 4,3 complex abnormalities(>2) 12 2,9 -7/7q 7 1,7 Other abnormalities 41 10 Such et al. 10th International Symposium on MDS 22

Supervivencia según citogenética Clasificación citogenética: Bajo riesgo: cariotipo normal, -Y (como única alteración). Alto riesgo: +8 y cariotipo complejo. Riesgo intermedio: todas las demás alteraciones. Good (N= 322) Intermediate (N=49) Poor (N=42) Cytogenetic risk OS 3yr P Bajo (OS,39mo) 55% <0.0001 Intermedio (OS,19mo) 35% Alto (OS,11mo) 19% Such et al. 10th International Symposium on MDS 23

Análisis multivariante de supervivencia El análisis multivariante de supervivencia confirmó el valor pronóstico independiente de la clasificación citogenética Casos con dependencia transfusional (n = 285) Table 3. Multivariate analysis. VARIABLE HR (95% CI) P value Overall Survival WBC count 1.8 (1.57-2.12) P<0.001 Blasts in BM 2.6 (2.02-3.37) Cytogenetic Risk 1.5 (1.33-1.66) Platelet count 1.7 (1.98-1.48) Hb level 2.1(1.85-2.50) AML transformation 2.93 (2.09-4.15) Table 4. Multivariate analysis including RBC transfusion dependency at diagnosis. VARIABLE HR P value Overall Survival RBC transfusion dependency 3.0 (2.59-3.72) P<0.001 WBC count 1.8 (1.54-2.17) P=0.002 Blasts in BM 3.5 (2.59-3.72) P=0.001 AML transformation 4.1 (2.85-6.06) N multi = 380 pacientes; N con Deptra = 285. Such et al. 10th International Symposium on MDS

Análisis uni y multivariante de riesgo de LMA Riesgo de evolución a LMA: 24% a 5 años Análisis univariante Variables LMA P value Alto/Intermedio 40% <0,0001 Bajo 18% AML transformation (Kaplan-Meier) of cytogenetic risk Análisis multivariante Variables HR P value Leucocitos 2,9 <0,0001 N total = 379 casos -> evoLA = 43 (11-12%) N con deptra3 = 285casos -> evoLA = 34 Cumulative AML transformaticon Intermediate and Poor (N=91) Good (N= 322) Variables HR P value D.Transfusional 4,1 <0,0001 Con dependencia transfusional (n=285) Such et al. 10th International Symposium on MDS 25

Conclusiones Este estudio demuestra el impacto pronóstico que tiene la citogenética convencional en LMMC. La clasificación propuesta nos permite establecer 3 grupos de riesgo para SG y 2 grupos de riesgo para evolución a LMA. La importancia de la +8 y el cariotipo complejo como marcadores de alto riesgo en LMMC. Igual que otros tipos de SMD, la dependencia transfusional al diagnóstico implica una peor SG y un mayor riesgo de evolución a LMA. 26

Tratamiento 27

Tratamiento clásico Escasos estudios específicos en LMMC Estudio aleatorizado de hidroxiurea (1 g/d) y etoposido oral (150 mg/d) en alto riesgo tasa de respuesta: 60% vs. 36% duración de la respuesta: 24 vs. 9 meses Tratamiento estándar para controlar leucocitosis y esplenomegalia es hidroxiurea y tratamiento de soporte QT tipo LMA, topotecan, topotecan + citarabina: 30 – 45% RC de corta duración (mediana, 7 – 8 meses)

TPH alogénico Series con reducido número de pacientes SLE: 18 – 39% Elliot et al. 2006

Nuevos tratamientos 30

Agentes hipometilantes Azacitidina Sumario aprobación FDA (n = 19)1 Tasa respuesta:16% Programa uso compasivo en Francia (n = 25)2 Tasa respuesta: 40% AZA-001 (n = 6)3 ??? AZA en esquemas alternativos (n = 16)4 ??? Indicación aprobada en España: LMMC con 10 – 29% de blastos medulares sin trastorno mieloproliferativo Kaminskas et al. Clin Cancer Res 2005 Wollfrom et al. EHA 2009 Fenaux et al. Lancet Oncol 2009 Lyons et al. J Clin Oncol 2009

Agentes hipometilantes Decitabina Ensayo D-003 y otros a la dosis aprobada por FDA (n = 31)1 Tasa respuesta: 25% (RC, 14%) Mediana supervivencia: NS MDACC esquemas alternativos (n = 19)2,3 Tasa respuesta: 69% (RC, 58%) Mediana supervivencia: 19 meses Wijermans et al. Leuk Res 2008 Aribi et al. Cancer 2007 Kantarjian et al. Cnacer 2007

Otros agentes Imatinib en reordenamiento PDGFRβ y BCR/ABL negativo 18/20 respuestas duraderas (mediana, 47 meses)1 ¿Lenalidomida en casos con del(5q)? ¿Inhibidores de angiogénesis? ¿Inhibidores señalización RAS? David et al. Blood 2007

Conclusiones La LMMC es una enfermedad muy heterogénea La cifra de leucocitos en sangre y de blastos en médula ósea tienen gran peso pronóstico, al igual que las anomalías cromosómicas y la dependencia trasfusional El tratamiento actual es insatisfactorio Es posible que los agentes hipometilantes produzcan un beneficio clínico similar al observado en otros subtipos de SMD