Comparación combinaciones de INTR  ZDV/3TC vs TDF + FTC –934  ABC/3TC vs TDF/FTC –HEAT –ACTG A5202 –ASSERT  TAF vs TDF –

 Diseño  Análisis primario –Por intención de tratar, análisis de expuestos: nivel de significancia de 5%, poder= 90% para la diferencia de 10mL/min en el filtrado glomerular (MDRD) desde el basal entre las ramas ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta > 18 años Naïve ARV CV > 1,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 HLA-B*5701 negativo * La randomización fue estratificada según el filtrado glomerular (MDRD) al screening, raza y por IMC N = 197 N = 195 S48S96 Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010;55: ASSERT

ABC/3TC + EFV N = 192 TDF/FTC + EFV N = 197 Edad, años3836 Mujeres17%20% Raza negra14%16% IMC (kg/m 2 ) 2566% / 33%67% / 33% Filtrado glomerular (mL/min/1.73m 2 ) 9032% / 68%33% / 67% CV (log 10 c/mL), mediana CD4 (/mm 3 ), mediana Riesgo de enfermedad coronaria a 10 años (score de Framingham), mediana Discontinuación en S4863 (33%)44 (23%) Por falta de eficaciaN =11N = 2 Por eventos adversosN = 25N = 20 Por pérdida de seguimeintoN = 5 Desviación de protocolo / retiro de consentimientoN = 5 / N = 6N = 1 / N = 4 Otras razonesN = 11N = 12 Características basales y disposición de los pacientes Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010;55: ASSERT

Cambio (media) en filtrado glomerular por MDRD desde el basal (ml/min/1,73 m 2 ), población ITT-expuestos Medidas repetidas, análisis de modelo mixto Cambio en el FG a S96 (media): (ABC/3TC) (TDF/FTC) Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010;55: ; Moyle GJ, Antiviral Therapy 2013;18: ASSERT P = ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV Cambio desde el basal en el FG (MDRD) (ml/min/1,73 m²) Tratamiento diferencia a S48 Semana ABC/3TC EFV QD Mejor TDF/FTC EFV QD Mejor Tratamiento diferencia (ml/min/1,73 m²) Pacientes en cada visita ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV

 Puntos finales renales –No se observó diferencia entre las ramas en proporción en caídas significativas el filtrado glomerular o falla renal –Porcentaje de cambio desde semana 48 Relación proteína ligando de retinol/creatinina: TDF/FTC = + 50% vs ABC/3TC = 0% (p < ) Relación  2-microglobulin/creatinina: TDF/FTC = + 24% vs ABC/3TC = - 47% (p < )  Cambios en la densidad mineral ósea a semana 48 ABC/3TC + EFVTDF/FTC + EFVp Media de cambio en cadera- 1.9%- 3.6%< Media de cambio en columna lumbar- 1.6%- 2.4%0.036 Perdida de masa mineral ósea > 6% cadera / columna 3% / 5%13% / 10%  Marcadores de recambio óseo: aumentados en ambos grupos sobre las primeras 24 semanas (significativamente mayor con TDF/FTC), estables o disminuidos luego Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010;55: ; Moyle GJ, Antiviral Therapy 2013;18: ; Stellbrink HJ. CID 2010;51: ASSERT

Eficacia a S48 Mediana de incremento de CD4/mm 3 a S48: en ambos grupos Diferencia ajustada IC95% = 11.6% (2.2 ; 21.1) ITT, TLOVR ABC/3TC + EFV TDF/FTC + EFV CV < 50 c/mL % 0 Fallo virológico definido por protocolo (reducción CV 400 c/mL luego de S24) 6 en ABC/3TC + EFV – Emergencia de resistencia: 3/6 – 2 pacientes con mutaciones a NNRTI – 1 paciente con mutaciones a NNRTI y K65R + D67N 2 en TDF/FTC + EFV = no emergencia de resistencia Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010;55: ASSERT

 Seguridad a S48 ABC/3TC + EFV N = 192 TDF/FTC + EFV N = 197 Eventos adversos relacionados a la droga51%47% Grado 2-429%20% EA mas comunes grado 2-4: mareos, sueños anormales, hipersensibilidad a la droga Hipersensibilidad a la drogaN = 12 (6%)N = 1 (< 1%) Sospecha clínica de hipersensibilidad a ABCN = 6N = 5 Mediana de cambios en los lípidos desde el basal a S48 Colesterol total, mg/dL Triglicéridos, mg/dL LDL-colesterol, mg/dL HDL-colesterol, mg/dL Relación colesterol total/HDL-colesterol Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010; 55: ASSERT

 Conclusión –No se observaron diferencias en la tasa de filtrado glomerular entre ABC/3TC + EFV y TDF/FTC + EFV Sin embargo, se observaron incrementos en los marcadores de disfunción tubular en la rama de TDF/FTC Pero no disfunción tubular proximal renal en S96 –Mayor eficacia virológica TDF/FTC + EFV Emergencia de resistencia a NNRTI y NRTI en fallo virológico con ABC/3TC + EFV pero no con TDF/FTC + EFV –La incidencia de eventos adversos grado 4 y eventos adversos serios fue mayor en la rama de ABC/3TC,principalmente por hipersensibilidad a la droga –Pequeños incrementos en los lípidos con TDF/FTC –Mayores incrementos en el recambio óseo y disminución de la densidad mineral ósea en cadera con TDF/FTC + EFV comparado con ABC/3TC + EFV Estudio ASSERT: ABC/3TC + EFV vs TDF/FTC + EFV Post FA. JAIDS 2010; 55: ; Moyle GJ, Antiviral Therapy 2013;18: ASSERT