Comparación de NRTI combinaciones

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1 Comparación de NRTI combinaciones
ARV-trial.com Comparación de NRTI combinaciones CBV versus TDF + FTC Estudio 934 ABC/3TC versus TDF/FTC Estudio HEAT Estudio ACTG A5202 Estudio ASSERT 1

2 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Estudio de equivalencia multicéntrico, randomizado, ciego en 1,858 pacientes infectados por HIV-1 Comparación de actividad antiviral, seguridad y tolerabilidad de ABC/3TC y TDF/FTC, dados con EFV o ATV/r Revisión parcial programada por el DSMB del NIAID: eficacia virológica inferior de ABC/3TC en pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado Reporte de datos de los 797 pacientes con HIV RNA > 100,000 c/mL en el cribado Criterios de inclusión: infección por HIV-1, > 16 años, < 7 días de terapia antirretroviral previa, valores de laboratorio aceptables Diseño: estudio randomizado, parcialmente ciego comparando 4 regímenes de una vez al día para el tratamiento inicial de la infección por HIV-1: EFV 600 mg o ATV/r 300/100 mg, en combinación con ABC/3TC o TDF/FTC (doble ciego para los INTR) Randomización estratificada según cribado de HIV RNA (> o < 100,000 c/mL) La duración planeada del estudio fue 96 semanas después de enrolar al último paciente Se requirió test de resistencia genotípico en pacientes con adquisición reciente de HIV-1 El testeo de HLA-B*5701 fue permitido pero no requerido A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 2

3 Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Análisis estadístico Punto final primario de eficacia: tiempo hasta fallo virológico (HIV RNA > 1,000 c/mL confirmada en o después de S16 y antes de S24, o > 200 c/mL en o después de S24) Hipótesis primarias: Equivalencia de ABC/3TC y TDF/FTC (para cada régimen con ATV/r y EFV) Equivalencia de ATV/r y EFV (para cada régimen de INTR) Equivalencia si el IC 95% de dos colas de la razón de riesgo estaba entre 0.71 y 1.40 (poder de 89.8%) Reglas preespecificadas de terminación temprana si se verificaba inferioridad en la revisión anual de eficacia por el DSMB Análisis de eficacia por ITT, estratificado de acuerdo a HIV RNA de cribado Estimación de Kaplan-Meier de tiempo-hasta el-evento, con comparación por pruebas de rango logarítmico de dos colas. Razones de riesgo estimadas por modelos de Cox Punto final primario de seguridad: tiempo hasta el primer signo o síntoma grado 3 o 4, o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el basal (excepto creatina kinasa o bilirrubina indirecta aislada) mientras está en el tratamiento asignado aleatoriamente A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 3

4 ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Características basales de pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL ABC/3TC n = 398 TDF/FTC n = 399 Total n = 797 Mediana de edad, años 38 40 39 Mujeres 17% 14% 15% Raza Blanca/Negra/Otra 43% / 28% / 30% 51% / 24% / 25% 47% / 26% / 27% Historia de SIDA 26% 22% 24% HIV RNA, log10 c/mL, mediana (RIC) * 5.0 (4.7–5.6) HIV RNA > 100,000 c/mL HIV RNA 50,000–99,999 c/mL 49% 30% 50% 27% 28% Recuento de CD4 /mm3, mediana (RIC) ** 138 (36–282) 146 (45–294) 145 (41–285) CD4 < 200/mm3 CD4 < 50/mm3 61% 31% 58% 59% HBsAg+ o HCV Ab+ 9% 8% Testeo con genotipo en el cribado 44% 42% 43% * Media geométrica de las visitas de cribado y entrada; ** Media de las visitas de cribado y entrada A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 4

5 Tiempo hasta el fallo virológico
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Tiempo hasta el fallo virológico 100 TDF/FTC (26 eventos) Mediana de seguimiento = 60 semanas Suspensión: 10% = 41 pacientes en ABC/3TC y 38 en TDF/FTC Riesgo de subsecuente fallo virológico entre 448 pacientes con > 2 HIV RNA < 50 c/mL consecutivas = 12 en grupo ABC/3TC vs 9 en grupo TDF/FTC (p = 0.25) Mediana de aumento de CD4/mm3 en S48: 194 (ABC/3TC) vs 199 (TDF/FTC) 80 ABC/3TC (57 eventos) 60 Probabilidad de no fallo virológico (%) p < 0.001, test de rango logarítmico 40 Razón de riesgo : 2.33 (IC 95%: ) 20 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 Semanas desde la randomización No. en riesgo ABC/3TC 398 363 313 267 222 188 137 87 49 20 TDF/FTC 399 361 321 284 236 204 160 104 65 23 Fallo virológico temprano y tardío de acuerdo al criterio definido por protocolo por grupo de tratamiento ABC/3TC n = 57 TDF/FTC n = 26 HIV RNA > 1,000 c/mL en S16 a < S24 sin nivel previo < 200 c/mL 19 9 HIV RNA > 200 c/mL en o después de S24 sin nivel previo < 200 c/mL 2 HIV RNA > 200 c/mL en o después de S24 con nivel previo < 200 c/mL 29 15 A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 5

6 ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Tiempo hasta el fallo del régimen* Tiempo hasta el punto final de seguridad 100 100 TDF/FTC (68 eventos) TDF/FTC (78 eventos) 80 80 60 60 Probabilidad de no fallo del régimen (%) ABC/3TC (114 eventos) Probabilidad de no eventos de seguridad primarios (%) ABC/3TC (130 eventos) 40 40 p < 0.001, test de rango logarítmico Razón de riesgo: 1.87 (95% CI: ) p < 0.001, test de rango logarítmico Razón de riesgo: 1.89 (95% CI: ) 20 20 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 Semanas desde la randomización Semanas desde la dispensación del tratamiento No. en riesgo No. en riesgo ABC/3TC 396 341 290 247 206 173 124 78 46 19 ABC/3TC 397 258 219 177 148 118 82 49 27 5 TDF/FTC 397 355 316 281 235 204 158 101 63 21 TDF/FTC 397 299 272 233 188 156 112 71 35 12 * Fallo del régimen: fallo virológico o modificación de INTR (tiempo hasta el primer evento) A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 6

7 ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) % de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/mL * 100 TDF/FTC 80 ABC/3TC 60 p = 0.20, test chi-cuadrado en semana 48 40 20 Semanas desde la randomización 4 16 24 36 48 60 72 84 96 108 No. con valor de RNA ABC/3TC 388 357 324 293 245 212 163 114 59 TDF/FTC 393 352 325 285 244 211 169 109 69 *Análisis ITT comprendiendo a todos los pacientes, independiente de suspensión previa de INTR o fallo virológico Este análisis representa el éxito agregado de la terapia inicial (asignada aleatoriamente) y subsecuente A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 7

8 Eventos por 100 persona-año
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Efecto estimado de ABC/3TC (n = 398) vs TDF/FTC (n = 399) en el riesgo de fallo virológico Subgrupo Eventos por 100 persona-año Razón de riesgo (IC 95%) p para interacción Global 57/398 (14.82) 26/399 (6.34) 2.33 (1.46–3.72) < 0.001 Sexo 0.04 Hombres 50/331 (15.41) 18/345 (5.24) 3.00 (1.74–5.17) Mujeres 7/67 (11.63) 8/54 (11.97) 0.85 (0.30–2.39) Edad 0.07 30 a 3.24 (1.73–6.08) 40 a 2.08 (1.28–3.39) Raza o grupo étnico 0.55 Blanca 18/170 (10.33) 8/202 (3.63) 2.82 (1.22–6.53) Negra 26/112 (26.71) 12/94 (13.93) 1.94 (0.96–3.90) Hispanica 9/103 (8.87) 6/93 (6.59) 1.35 (0.48–3.83) HIV-1 RNA 0.20 5.5 log10 c/mL 2.64 (1.58–4.40) 6.0 log10 c/mL 3.39 (1.60–7.22) Recuento de CD4 0.007 50 células/mm3 3.54 (1.97–6.36) 200 células/mm3 1.68 (0.98–2.88) Testeado con genotipo en el cribado 0.02 Sí 22/175 (14.05) 3/166 (1.99) 7.21 (2.15–24.2) No 35/223 (15.35) 23/233 (8.88) 1.71 (1.00–2.91) 0.04 1 25 A5202 ABC/3TC mejor TDF/FTC mejor Sax PE. NEJM 2009;361: 8

9 ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Signos o síntomas grado 3 o 4 o alteración de laboratorio al menos 1 grado mayor que el grado basal, durante el régimen inicial ABC/3TC n = 397 TDF/FTC n = 397 Cualquier alteración de lab. o eventos adverso clínico, n (%) 130 (33) 78 (20) Anomalía metabólica, n (%) 41 (10) 11 (3) Elevación de triglicéridos, n 15 3 Elevación de colesterol total, n 20 2 Elevación de LDL-colesterol, n 13 4 ALT, n 7 5 AST, n 12 Diarrea o heces sueltas, n Náusea o vómitos, n Signos o síntomas generales, n (%) 58 (15) 38 (10) Dolor o malestar, n 24 14 Rash, n 8 Prurito, n 9 Fiebre, n 10 Astenia, n 6 Cefalea, n A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 9

10 Eventos clínicos y de laboratorio seleccionados
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Eventos clínicos y de laboratorio seleccionados ABC/3TC TDF/FTC p Mediana de cambio en lípidos en ayunas lípidos en S48 (mg/dL) Colesterol total + 34 + 26 < 0.001 HDL-colesterol + 9 + 7 0.05 Triglicéridos + 25 + 3 0.001 Cociente de colesterol total sobre HDL-colesterol - 0,2 0.5 Sospecha de RHS relacionada a droga en estudio, n (%) 27 *, ** (7%) 27 ** (7%) Falla renal, n 2 Mediana de cambio en aclaramiento de creatinina calculado en S48 (mL/min) + 4 + 2 0.10 Infarto de miocardio, n Fracturas óseas, n 7 10 Eventos SIDA, n (%) 26 (7%) 17 (4%) Cánceres relacionados a HIV, n 8 4 * 1 muerte después de reiniciar medicación en estudio conteniendo ABC ** Fallo virológico subsecuente en pacientes con RHS sospechada = 4 en grupo ABC/3TC, 3 en grupo TDF/FTC A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 10

11 ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC (cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL) Resumen – Conclusiones Para tratamiento inicial de infección por HIV-1, pacientes con carga viral > 100,000 c/mL cuyo régimen contiene TDF/FTC en comparación con ABC/3TC fueron significativamente menos propensos a: experimentar fallo virológico: se observó superioridad de TDF/FTC en resultados virológicos a lo largo de la duración del estudio y en múltiples análisis de sensibilidad experimentar fallo de tolerabilidad Posible explicación: ABC/3TC es menos potente que TDF/FTC Diferencia en fallo virológico entre INTR significativamente incrementada con a un recuento de CD4 menor Las diferencias en fallo virológico persistieron después de ajustar por múltiples covariables La ocurrencia de reacciones de hipersensibilidad sospechadas no influenciaron los resultados del estudio: igual número en ambos grupos, fallo virológico infrecuente Importantes implicancias para la práctica clínica de este estudio prospectivo, randomizado, doble ciego pacientes con alta CV tienen un riesgo de fallo virológico del doble con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC Las guías de tratamiento recomiendan considerar los resultados de este estudio al seleccionar INTR para terapia antirretroviral de primera línea en pacientes con alta HIV RNA A5202 Sax PE. NEJM 2009;361: 11

12 Características de los pacientes en el cribado
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) Características de los pacientes en el cribado ABC/3TC TDF/FTC Total n = 1,857 EFV n = 465 ATV/r n = 463 n = 464 Mediana de edad, años 37 38 39 Mujeres 21% 16 % 15% 17% Historia de SIDA 19% 18 % HIV RNA (log10 c/ml), mediana 4.7 4.6 Recuento de células CD4 (/mm3), mediana 225 236 234 224 230 HCV Ab+ 6% 7% 9% Genotipo en el cribado 43% 48% 47% 40% 45% Resultados en los 797 pacientes con cribado de HIV RNA > 100,000 c/mL : Al momento de la acción de DSMB, el tiempo hasta el fallo virológico fue significativamente menor con ABC/3TC en comparación con TDF/FTC, independientemente de la 3ª droga [HR (IC 95%)]: 2.33 ( ) (Sax PE, NEJM 2009;361: ) con EFV: 2.46 ( ) con ATV/r: 2.22 ( ) A5202 HR: razón de riesgo Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB 12 12

13 Tiempo hasta el fallo virológico
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) Tiempo hasta el fallo virológico HR (IC 95%) Probabilidad de ausencia de fallo virológico en S96 Cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml (n = 1,060) ABC/3TC vs TDF/FTC (+ ATV/r) 1.26 ( ) 88.3% vs 90.3% ABC/3TC vs TDF/FTC (+ EFV) 1.23 ( ) 87.4% vs 89.2% Global, todos los pacientes (n = 1,857) ATV/r vs EFV (+ ABC/3TC) 1.13 ( ) 83.4% vs 85.3% ATV/r vs EFV (+ TDF/FTC) 1.01 ( ) 89% vs 89.8% En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml, ABC/3TC y TDF/FTC tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ATV/r y EFV En forma global, ATV/r y EFV tienen similar tiempo hasta el fallo virológico, con ambos INTR A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB 13 13

14 Tiempo hasta el punto final primario de seguridad (eventos grado 3-4)
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r - Resultados finales (todos los pacientes) Tiempo hasta el punto final primario de seguridad (eventos grado 3-4) Tiempo hasta el punto final de tolerabilidad (modificación de régimen randomizado originalmente) HR (IC 95%) p Cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml (n = 1,060) ABC/3TC vs TDF/FTC + ATV/r 1.13 ( ) 0.44 1.43 ( ) 0.018 ABC/3TC vs TDF/FTC + EFV 1.38 ( ) 0.03 1.48 ( ) 0.005 Global, todos los pacientes (n = 1,857) ATV/r vs EFV + ABC/3TC 0.81 ( ) 0.05 0.69 ( ) 0.0008 ATV/r vs EFV + TDF/FTC 0.91 ( ) 0.84 ( ) 0.17 A5202 Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB 14

15 ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC Resultados finales (cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml) En pacientes con cribado de HIV RNA < 100,000 c/ml: ABC/3TC comparado con TDF/FTC Similar tiempo hasta el fallo virológico con ATV/r y EFV Menor tiempo hasta eventos de seguridad con EFV Menor tiempo hasta modificación con ATV/r y EFV (diferencia impulsada por reacciones de hipersensibilidad sospechadas en ramas de ABC/3TC) Mayor aumento de CD4 con EFV Mayor aumento de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con ambos ATV/r y EFV; mayor aumento de triglicéridos con ATV/r Aumento (ABC/3TC) versus reducción modesta (TDF/FTC) en el aclaramiento de creatinina con ATV/r A5202 Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB 15

16 ATV/r comparado con EFV (todos los pacientes)
ARV-trial.com Estudio ACTG A5202: ABC/3TC vs TDF/FTC, en combinación con EFV vs ATV/r – Resultados finales (todos los pacientes) ATV/r comparado con EFV (todos los pacientes) Similar tiempo hasta el fallo virológico con ambos INTR Límite pre-especificado de equivalencia en HR no fue cumplido, ya que la tasa de eventos observados en S96 eventos fue menor que proyectada (~15% vs 32%) Diferencia e IC para probabilidad de estar libre de fallo en S96 estuvieron dentro del criterio + 10% criterio comúnmente usado para definir equivalencia (análisis post hoc) Mayor tiempo hasta eventos de seguridad y hasta modificación de la 3ª droga con ABC/3TC Entre los fallos virológicos hubo menos resistencia con ambos INTR Mayor aumento de CD4 con TDF/FTC Menores aumentos de colesterol total, LDL- y HDL-colesterol con ambos INTR Modesta reducción del aclaramiento de creatinina con TDF/FTC vs aumento con ABC/3TC A5202 Daar ES, CROI 2010, Abs. 59LB Daar ES. CROI 2010; Abs. 59LB 16