LAS INNOVACIONES FARMACOLÓGICAS: ¿ESPEJISMO O REALIDAD? XIII Congreso de la Sociedad Española de Farmacéuticos de Atención Primaria LAS INNOVACIONES FARMACOLÓGICAS: ¿ESPEJISMO O REALIDAD? Toledo, 5 de noviembre de 2008 Prof. Francisco Zaragozá

OBTENCIÓN DE MEDICAMENTOS Novedad única Molécula de impacto en alta incidencia de morbi-mortalidad Fármacos que oferten un valor añadido Mayor eficacia Menor número de efectos adversos Cinética más favorable Mayor confort terapéutico Mejoras sobre lo existente: problemas

BÚSQUEDA DE NUEVAS DIANAS Enfermedades sin tratamiento curativo Nuevas necesidades terapéuticas Ejemplos: intervencionismo cardiaco, trasplantes Enfermedades crónicas Hipertensión, diabetes, asma, etc... Aportaciones de la Biotecnología Campos terapéuticos poco explorados Estudios de quiralidad molecular Los productos sociales

Dolor, epilepsia, ansiedad Bristol-Myers Squibb/ImClone FUTUROS “BLOCKBUSTERS” ESTIMACIÓN DE VENTAS ANUALES EN MILLONES DE DÓLARES Compañía Fármaco Área Estimación ventas Merck ZOCOR/ZETIA ARCOXIA Hipolipemiante Inhibidor COX-2 6.000 5.000 Pfizer PREGABALIN INDIPLON SPIRIVA Dolor, epilepsia, ansiedad Insomnio EPOC 3.000 1.000 AstraZéneca CRESTOR EXANTA Cardiovascular 2.800 Novartis PREXIGE 2.200 Eli Lilly CIALIS CYMBALTA ALIMTA Disfunción eréctil Antidepresivo Anticancerígeno 2.000 Bristol-Myers Squibb/ImClone ERBITUX Cáncer colorrectal 1.400 Genentech/Roche RAPTIVA 1.300 Amgen/Whyeth ENBREL Psoriasis (nueva indicación) 1.100

LA INNOVACIÓN FARMACOLÓGICA ESCASA SITUACIÓN DE LA INDUSTRIA DIFÍCIL COSTOSA PRECIOS PRESCRIPCIONES DE CAUCE ESTRECHO LEY DE GARANTÍAS: “LA TASA”

VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN UNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM VENTAS DE MEDICAMENTOS EN ESPAÑA EN UNIDADES AÑO: 2006 (4º TRIM.) FUENTE: IMS 1 NOLOTIL 3.504.386 2 EFFERALGAN 3.257.920 3 GELOCATIL 2.921.963 4 AUGMENTINE 2.312.215 5 FRENADOL COMPLEX 2.285.700 6 ORFIDAL 2.068.067 7 TERMALGIN 2.010.391 8 ALMAX 1.930.387 9 TRANKIMAZIN 1.837.084 10 DIANBEN 1.843.830 11 ASPIRINA ADULTOS 1.820.187 12 VENTOLIN 1.795.521 13 NEOBRUFEN 1.789.890 14 LEXATIN 1.777.584 15 VOLTAREN EMULGEL 1.476.694 16 SINTROM 1.423.593 17 ESPIDIFEN 1.337.799 18 DALSY 1.211.783 19 FLUTOX 1.176.200 20 TRANXILIUM 1.173.606

TENDENCIAS ACTUALES mAb - inib La Biotecnología y los Biofármacos INMUNOLOGÍA CÁNCER mAb - inib Otros bloques: buscar la diana Medicamentos huérfanos

LA BIOTECNOLOGÍA Y LOS FÁRMACOS ANTECEDENTES Voronov Glándulas de animales Corticoides Opoterapia Jalea Real Extractos hepáticos Gangliósidos: el problema del Nevrotal® Venenos de reptil: Reptilase® Insulina de cerdo: purificación Orina: hormonas

EVOLUCIÓN MÁS RECIENTE Los avances fisiopatológicos Factores proteicos, tróficos ó inhibidores Secuenciación aminoacídica Irrupción de la biotecnología Descubrimiento de genes y su responsabilidad Técnicas de ADN-recombinante

AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE (I) Insulina Hormona de crecimiento (GH) Somatostatina Vasopresina Factores de coagulación Factor estimulador de crecimiento de colonias de neutrófilos Eritropoyetina (EPO) Los interferones (IFN)

AVANCES INICIALES DE ORIGEN RECOMBINANTE (II): VENTAJAS Pureza Facilidad de obtención Sin capacidad antigénica Sin riesgos de acompañantes (hemoderivados, etc.) Posible disminución de precio Etc.

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (I) Moléculas iguales a las “fisiológicas“ Insulina, GH, IFN, etc Factores tróficos Becaplermina, SGCF Fragmentos activos proteícos Venenos de reptil: IECA, Eptifibatida Inhibidores enzimáticos Modelado molecular: centro activo

SECUENCIA DE OBTENCIÓN (II) Anticuerpos monoclonales Quiméricos Humanizados ¡BÚSQUEDA DE LA DIANA! MEJORAS MOLECULARES

CONFIGURACIÓN RECEPTORIAL EJEMPLOS DE OBTENCIÓN Eptifibatida (INTEGRILIN®) PLAQUETA RECEPTOR GP IIb/IIIa CONFIGURACIÓN RECEPTORIAL R-G-D K-G-D Secuencias repetidas Fibrinógeno BLOQUEANTE

ANTICUERPOS MONOCLONALES 1975: Georges Köhler y Cesar Milstein Población homogénea de anticuerpos con la especificidad deseada (mAb) Posibilidad de ser modificados a posteriori El 25% de los fármacos recombinantes son mAb En un principio, deberían ser quiméricos

LA BÚSQUEDA DE LA DIANA: EJEMPLOS Abciximab (REO-PRO®).- Anticuerpo monoclonal quimérico (fragmento Fab) frente al receptor GP IIb/IIIa Basiliximab (SIMULECT®).- mab quimérico anti IL-2 como inmunosupresor en trasplante Omalizumab (XOLAIR®).- Anticuerpo IgG1 anti-IgE en asma Efalizumab (RAPTIVA®).- mab tipo IgG1 (anti CD 11a en linfos T) Natalizumab (TYSABRI®).- Indicado en esclerosis múltiple

LOS ANTI-TNF El descubrimiento del factor de necrosis tumoral Sin masa crítica, no se pueden obtener anticuerpos  ¡BIOTECNOLOGÍA! DIANAS EN INFLAMACIÓN: COX-2  COXIB, AINEs Receptores intracelulares  corticoides IL-1  Anakinra, diacereína TNF  Infliximab (REMICADE®), Adalimumab (HUMIRA®) y Etanercept (ENBREL®)

SÍNTESIS Y ACCIÓN DEL TNF

REPRESENTACIÓN DE LA MOLÉCULA DE INFLIXIMAB Sitio para TNF- (murino) IgG1 humana

El Plan Estratégico de Seguridad del Paciente del SESCAM. 2008-2011 ¿INNOVACIÓN REAL? Escaso conocimiento de algunos mediadores celulares ¿Otras vías de señalización de las citoquinas? El problema de los no respondedores El Plan Estratégico de Seguridad del Paciente del SESCAM. 2008-2011

INHIBIDORES DE LA TIROSINA-CINASA (2007-2008) CENTRO ACTIVO DEL ENZIMA CITOSTÁTICOS Dasatinib (SPRYCEL®) Sunitinib (SUTENT®) Sorafenib (NEXAVAR®)

APARATO CARDIO-VASCULAR (I) Cardiopatía isquémica: nuevas guías Objetivos: cLDL < 70 mg/dl Consecuencias: ESTATINAS + EZETIMIBA Ivabradina: Antiisquémico Otras asociaciones: AAS + pravastatina “polipíldora” Nesiritida

INTERVENCIONISMO Bloqueantes GP IIb/IIIa: Stent impregnados: Abciximab (REO-PRO®) Eptifibatida (INTEGRILÍN®) Tirofibán (AGRASTAT®) Stent impregnados: Rapamicina (= sirolimús) Clopidogrel Triflusal

APARATO CARDIO-VASCULAR (II) Beta-bloqueantes IECA Renina ECA ANGIOTENSINA I (inactiva) ANGIOTENSINA II (activa) ANGIOTENSINÓGENO CONTRACCIÓN (HTA) VASO (receptor) Vasopeptidasas Bloqueo: ARA II

INHIBIDORES DE RENINA EN HTA Presencia de receptores 1 en células yuxtaglomerulares  -bloqueantes Aliskirén Enalkirén

IECA: MECANISMO DE ACCIÓN K+ AT2 AT1 Canal de Ca2+ Tipo L PGq PLC IP2 IP3 Ca2+ (+) DAG  Ca2+ Crecimiento celular Hipertrofia Fibrosis RS PKC Vasoconstricción, Secreción de aldosterona

ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DE LA ANGIOTENSINA-II (ARA-II) LOSARTÁN (COZAAR®) VALSARTÁN (VALS®, DIUZINE®) IRBESARTÁN (APROVEL®, KARVEA®) CANDESARTÁN (ATACAND®, PARAPRES®) TELMISARTÁN (PRITOR®, MICARDIS®) OLMESARTÁN (OPENVAS®, IXIA®, OLMETEC®) Bloquean los receptores AT1 de la A-II competitivamente. Efecto: suma del antagonismo + actuación agonista sobre receptores AT2

ARA-II Pero .... Angiotensina-II RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2 BLOQUEO RECEPTOR AT1 RECEPTOR AT2 Vasoconstricción Liberación aldosterona Liberación vasopresina Actividad SM Proliferación celular etc...  NO  PGI2 Antiproliferación  Apoptosis etc... Pero ....

NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA (I) ABATACEPT (ORENCIA®) .- Artritis reumatoide con metotrexato. Bloquea la coestimulación de linfocitos-T que expresan el receptor CD-28 Presencia de moléculas CD-80 y CD-86 sobre las células presentadoras de antígenos, que activan el receptor CD-28 de los linfocitos-T COESTIMULACIÓN Los linfocitos no se activan y no generan TNF-, IF, IL-2 Se une a las moléculas CD-80 / CD-86 ABATACEPT ¿Y DESDE EL PUNTO DE VISTA INMUNOLÓGICO?

NUEVOS MEDICAMENTOS EN ESPAÑA (II) Trabectedina (YONDELIS®) .- Del tunicado Ecteinascidia turbinata Lenalidomida (REVLIMID®) + Dexametasona en mieloma múltiple  Modula citoquinas en monocitos Sitaxentán (THELIN®) .- Antagonista de receptores de endotelina ETa y ETb en hipertensión pulmonar Dabigatrán (PRADAXA®) .- Anticoagulante oral