Anna Milán Solé CETRAM Enero 2015

FR para desarrollar complicaciones Inducidas por L-DOPA “10% de pacientes al año desarrollan fluctuaciones motoras luego de iniciar L-DOPA” “100% de sujetos a 20 años sufren fluctuaciones motoras y disquinesias” Progresión de la Enfermedad (rápido vs lento) Severidad de la Enfermedad Sexo femenino Variaciones genéticas en Receptores dopaminérgicos (DRD2, DAT) y Receptores opioides (OPM1) Polimorfismo de Val66-Met en gen BDNF Terapia Crónica con L-DOPA Dosis intermitentes de L-DOPA vs continuado Dosis individual por paciente (> dosis = > R)* *ELLDOPA y STRIDE-PD …pero…¿que contribuye más a LID el uso crónico de la L-DOPA o la mayor severidad de la enfermedad? Estimulación crónica fasica de receptores postinapticos de dopamina generaría en parte disquinesias por el uso prolongado de la L-DOPA Pero se ha visto que en pacientes con infusión continua dopaminérgicos se reducen las disquinesias generadas por dopamina más que reducir la dosis oral. Severidad de la enfermedad es importante ya que a mayor depleción dopaminérgicos se sugiere habrá mas disquinesias (pero deben haber mas factores ya que no siempre hay correlato con la severidad de la enfermedad). De hecho, hay subtipos parkinsonianos que tienen alterada la sensibilidad para desarrollar complicaciones inducidas por L-dopa, lo que daría claves a otros mecanismos fisiopatológicos como procesos compensatorios. Los pacientes con Parkinson tremorico o de inicio temprano incluyendo los que tienen Parkinson AR (parkina, PINK1 y Dj1) tienen mayor probabilidad de desarrollar alteraciones motoras mas tempranamente o luego de menor tiempo de exposición a Ldopa. Mujeres también tienen riesgo de desarrollar dikinesias mas tempranamente que los hombres

Uso Crónico de L-Dopa vs Mayor Severidad de la Enfermedad The results were consistently provided by a cross-sectional analysis of data collected at the baseline assessment and further supported by the subsequent prospective follow-up of a subgroup of newly diagnosed, untreated patients with Parkinson’s disease. In the first part of the study, we showed that the onset of motor complications occurred at comparable disease duration in the two populations, despite the large difference in the duration of exposure to levodopa. In line with data from community-based studies (Schrag and Quinn, 2000; Evans et al., 2011), motor fluctuations and dyskinesias occurred after a mean of 6 to 7 years from onset regardless of the timing of initiation of adequate levodopa therapy

Uso Crónico de L-Dopa vs Mayor Severidad de la Enfermedad Progressive neurodegeneration of dopaminergic neurons leads to increased metabolism of L-dopa by nondopaminergic neurons, which can release dopamine into the striatal synaptic cleft, but lack a controlled reuptake mechanism.4 Alternatively, increased dopamine turnover has been proposed as a compensatory mechanism that allows preserved dopaminergic levels in early stages of PD The task-related fMRI run lasted approximately 9 minutes, followed by a 5-minute pause. Patients then received 200mg fast-acting soluble oral L-dopa, and the same sequence of fMRI scans was repeated twice after Ldopa intake (post–L-dopa session), followed by a second ASL scan. If dopaminergic levels reached the threshold for triggering dyskinesias, fMRI measurements were immediately discontinued. At least 1 post–L-dopa fMRI scan after intake of L-dopa could be acquired for all patients before emergence of dyskinesias. (B) Stimulus–response mapping task. The motor task consisted of 3 different stimuli indicating that participants should press a button with their left index finger or right index finger, or refrain from any motor response (No-Go). Stimuli were presented for 750 milliseconds followed by a central fixation cross with a variable duration between 2,250 and 3,250 milliseconds, resulting in a mean inter-trial interval of 3,500 milliseconds. Stimuli were pseudorandomly generated using PsychoPy (www.psychopy.org) with equal probability of each stimulus. Each session included 50 Left, 50 Right, and 50 No-Go trials and lasted 9 minutes. Associations between stimulus and response were counterbalanced across participants and groups (L-dopa–induced dyskinesia [LID], No-LID, Control), but kept constant for each participant. The intake of 200mg L-dopa provoked mild to severe peak-of-dose dyskinesias in 10 of 13 LID patients. Dyskinesias first developed in the foot on the side that was most affected by PD. Four LID patients developed dyskinesias after the first post–L-dopa scan 20 minutes after L-dopa intake. Patients with severe dyskinesias developed dyskinesias more rapidly than patients with mild dyskinesias In the present study, putaminal hyperactivity emerged rapidly within the first 20 minutes after L-dopa intake. This predyskinesia response indicates that FIGURE 3: Abnormal modulation of neural activity following L-dopa intake in L-dopa–induced dyskinesia (LID) patients. (A) Analysis of time modulation of No-Go after L-dopa intake (first post–L-dopa scan) showed a significantly stronger increase in activation of presupplementary motor area (preSMA) and bilateral putamen in LID patients compared to patients without dyskinesias. This was not observed during right or left button presses. Activations are shown in coronal, sagittal, and axial orientation. L 5 left; lPut 5 left putamen; R 5 right; rPut 5 right putamen. (B) Regression analysis showed that dopaminergic modulation of preSMA activity during No-Go was a strong predictor of severity of emerging dyskinesia (R2 5 0.701, p < 0.001). (C) Dopaminergic modulation of preSMA activity did not predict severity of Parkinson symptoms (Unified Parkinson Disease Rating Scale-III scores; p 5 0.574). (D) The linear classifier significantly predicted whether an individual Parkinson disease patient had a diagnose of LID (accuracy 5 80.8%, sensitivity 5 69.2%, specificity 5 92.3%, area under the curve [AUC] 5 0.87, p < 0.001). (E) Three of 13 LID patients did not develop dyskinesias during the scan. Repeating the classifier for the LID patients who developed dyskinesias during the scan yielded 90% sensitivity and 92.3% specificity (AUC 5 0.96, p < 0.001). ANNALS of Neurology 834 Volume 75, No. 6abnormal dopaminergic stimulation is already present before the threshold for dyskinesias has been reached and demonstrates that excessive activity is not simply a consequence of involuntary movements, which could be the case when comparing a dyskinetic with a nondyskinetic state. e. Striatal dopamine release induces movement-facilitating Go feedback via D1-type dopaminergic receptors and inhibitory No-Go feedback via D2- type receptors.23 In PD, decreased dopamine release is thought to impair movement facilitation, resulting in bradykinesia. Conversely, the observed overactivity of the putamen in a No-Go context in PD patients with dyskinesias might reflect an unphysiological facilitation or impaired inhibition of motor programs resulting in aberrant activity in interconnected cortical areas. Interestingly, activation of preSMA has been linked to internally generated movements and the intention to act,35,36 including the generation of involuntary actions.37 The connectivity of this region to motor regions is abnormal in PD38 and modulated by dopamine.39 The observed overactivity of preSMA might therefore constitute an aberrant striatal feedback signal that causes an abnormal induction of internally generated movements and hereby contributes to the emergence of dyskinesias.

FR para desarrollar complicaciones Inducidas por L-DOPA

Características Clínicas de las Complicaciones Inducidas por L-DOPA FLUCTUACIONES MOTORAS “Wearing Off” predecible (deterioro de fin de dosis-Fluctuación Simple) “Offs” súbitos e impredecibles (Fluctuación Compleja) Falla de dosis, Empeoramiento de inicio de dosis, Rebote de fin de dosis Fluctuaciones “On-Off” DISQUINESIAS INDUCIDAS POR L-DOPA Disquinesias de alta dosis Corea, distonia Mioclonía Disquinesia Ocular Disquinesia Respiratoria DISQUINESIAS DE “BAJA DOSIS” Disquinesias del periodo “Off” Disquinesias Bifásicas FLUCTUACIONES NO MOTORAS Síntomas Autonómicos Síntomas Sensitivos En libro CETRAM las fluctuaciones motoras se dividen en respuesta de larga duración, respuesta de mediana duración en que ya aparece el deterioro de fin de dosis, luego de corta duración que primero es predecible (fluctuación simple) y luego impredecible (complejo) También existe la cinesia paradojal en que el paciente mejora súbitamente lo motor en relación a actividades emocionales o sueño.

FLUCTUACIONES MOTORAS OFF ON Inicio de dosis Peak de dosis Fin de dosis “Wearing Off” predecible (manifestación mas temprana) inician con aquinesia matutina, beneficio es menor a 4 horas “Offs” súbitos e impredecibles Retorno a síntomas parkinsonianos sin relación con medicamento Falla de dosis, Empeoramiento de inicio de dosis, Rebote de fin de dosis ON retrasado (inicio de acción mas tardío) Falla de Dosis (no presenta acción) Fluctuaciones “On-Off” Cambios súbitos en “yo-yo” (raro hoy en día) Cuando ocurre el ON retrasado o falla de dosis siempre pensar en posible malabsorción, toma de fármacos con comidas o que haya competencia con otros aminoácidos.

FLUCTUACIONES MOTORAS

DISQUINESIAS INDUCIDAS POR L-DOPA Pasos importantes a tomar en cuenta en la Clínica: Observar la fenomenología de los movimientos y la distribución corporal Tener en cuenta el tiempo de la disquinesia en relación a nivel de L-Dopa Determinar si el paciente esta al tanto de los movimientos (¿le molesta?) Disquinesias de alta dosis (PEAK DE DOSIS Y SQUARE WAVE) Corea, distonia Mioclonía Disquinesia Ocular Disquinesia Respiratoria No se tratan todas las disquinesias, solo las que son muy incapacitantes o para prevenir que empeoren.

DISQUINESIAS DE ALTA DOSIS DISQUINESIA DE PEAK DE DOSIS “SQUARE WAVE DISKINESIAS” Las disquinesias de alta dosis pueden ser una mezcla de corea, balismo, distonias e incluso mioclonias. Formas mas raras pueden afectar los ojos y mm respiratorios. En general, reducir la dosis de Ldopa reduce este tipo de disquinesias. La disquinesia ocular puede empeorar con la oscuridad y ser suprimido por fijación visual. No se sabe mucho de la fisiopatología de estos movimientos. Movimientos coreicos de extremidades son el tipo mas común de disquinesia de peak de dosis. Pero posturas distonicas de las extremidades también pueden ocurrir. Comun que haya movimientos en las regiones craneocervicales y pueden ser leve solo del cuello luego afectar labios y mandibular y tardíamente se afecta tronco. La severidad de las disquinesias de peak de dosis pueden oscilar según estresores externos y ansiedad y no correlacionarse necesariamente con los niveles plasmáticos de Ldopa. Muchos pacientes no experimentan esto en la mañana pero si en la tarde a pesar de tomar dosis equivalentes lo que sugiere una acumulación de L dopa a nivel del SNC durante el día. El mioclonus inducido por Ldopa puede ser espontaneo o de acción o inducido por estimulo. Puede ser focal o multifocal y usualmente ocurre a 10-20 min de la administración de Ldopa. Puede verse disquinesia respiratoria que se manifiesta con taquipnea, ritmo respiratorio irregular usualmente en peak de dosis. El mecanismo aun es desconocido pero se cree que pueden estar implicados cambios en receptores dopaminérgicos en circuitos respiratorios centrales. MIOCLONIAS DISQUINESIAS RESPIRATORIAS COREA DISQUINESIA OCULAR POSTURAS DISTONICAS DE EE

DISQUINESIAS DE BAJA DOSIS Disquinesias del periodo “Off” Generalmente distónico y tiende a afectar piernas y pies. Postura fija, con intorsión del pie o flexión/extensión del hallux. Es más frecuente en la mañana. Otras presentaciones incluyen: -Blefaroespasmo -Apertura bucal -Distonia del cuello o mano -Estridor Disquinesias Bifásicas Afecta predominantemente las piernas y puede involucrar lentos movimientos estereotipados y alternantes de las piernas así como movimientos balísticos de EEII y/o distonia (mas raro) Puede afectar la marcha dando “marcha graciosa” Es más frecuente en hombres con EP de inicio temprano y complicaciones motoras tempranas Aunque se correlaciona con bajos niveles plasmáticos de Ldopa, la exposición crónica a L-dopa es un requerimiento por lo tanto pueden desaparecer luego de suspender la Ldopa por algunos días o semanas.

Disquinesias Bifásicas DIDI (DISTONIA-MEJORIA-DISTONIA) DISQUINESIAS BIFASICAS

DISQUINESIAS DE ALTA Y BAJA DOSIS

FLUCTUACIONES NO MOTORAS Fisiopatología multifactorial Se relaciona con cambios en niveles dopaminérgicos centrales o periféricos o cambios en regiones corticales y del tronco. Circuitos GB-C Animo Motivación Recompensa Aprendizaje-cognición Circuitos Límbico-C

FLUCTUACIONES NO MOTORAS

FLUCTUACIONES NO MOTORAS Se han dividido en 3 grupos Neuropsiquiátrico Autonómico Sensitivo-Dolor

FLUCTUACIONES NO MOTORAS

SINTOMAS AUTONÓMICOS Disfunción termoregulatoria Alteraciones Esfinterianas urgencia o incontinencia por hiperreflexia del detrusor Constipación / Ansimus (disinergia del piso pélvico) Distensión abdominal (por disminución del peristaltismo) Sudoración (“crisis de sudor”) Sialorrea Con suspensión brusca de ´L-DOPA tener en cuenta posibilidad de Sd. Neuroléptico Maligno.

SINTOMAS SENSITIVOS Dolor (23-46%) Parestesias Acatisia (26%) Musculoesqueletico Distónico (común durante la distonia matutina) Radicular Neuropatico Parestesias Acatisia (26%) Piernas inquietas Se sugiere que el mecanismo seria secundario a mecanismos periféricos asociados con contracción muscular sostenida en el off, rigidez o problemas mm esqueléticos así como por mecanismos somatosensoriales primarios Son mas frecuentes en piernas que en brazos y la cara y cuello RARA vez se afectan. Los GB están involucrados en el procesamiento del dolor vía el núcleo ventral anterior y VL del tálamo. Las vías involucradas en dolor parkinsoniano primario son desconocidos pero la Ldopa disminuye la percepción del dolor y se ha visto por PET que el aumento en la percepción del dolor se correlaciona con menor numero de receptores dopaminérgicos D2 en el estriado. Por lo tanto hay un link entre sistema dopaminérgicos y procesamiento de dolor.

FIN