Hospital Nacional Profesor Alejandro Posadas Servicio de Pediatría Dra María Cecilia Quintana Reumatología Infantil

DEFINICION Lupus Eritematoso Sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune multisistémica con manifestaciones clínicas, curso y pronóstico variable. Se caracteriza por la alternancia de períodos de recaídas y remisión. Lupus Eritematoso Sistémico Juvenil: inicio antes de los 16 años

EPIDEMIOLOGIA La incidencia y prevalencia en los niños no está bien determinada. En EEUU la incidencia se estima que es de 0,6 casos por 100.000 habitantes en el grupo de menores de 15 años. Puede presentarse en cualquier edad > frecuencia 10 y 14 años de edad. Las niñas son 4,5 veces más afectadas que los varones. Se presenta en todas las razas, siendo más frecuente y severo en la raza negra.

ETIOPATOGENIA Excepto el lupus inducido por drogas, la etiología del LES es desconocida. Enfermedad multifactorial en la que actúan factores ambientales como la luz ultravioleta, stress emocional y agentes infecciosos que al afectar a un huésped genética y hormonalmente predispuesto alteran el sistema inmune.

ETIOPATOGENIA Desordenes en el sistema inmune celular con actividad excesiva y escasamente controlada de los linfocitos T. Producción de citoquinas que estimulan la activación policlonal de los linfocitos B. Formación de complejos inmunes y la tendencia al depósito tisular de los mismos siendo responsables de las manifestaciones clínicas.

DROGAS INDUCTORAS DE LES EN NIÑOS RARAS D-Penicilamina Acido para- aminosalicílico -Metildopa Propiltiouracilo FRECUENTES Anticonvulsivantes Hidralacina Isoniacida Clorpromazina Anticonceptivos orales Sulfonamidas Penicilina

Manifestaciones Clínicas El inicio de la enfermedad puede ser agudo o insidioso. Compromiso multisistémico, mono u oligosistémico. Las manifestaciones clínicas son de presentación y severidad variable y dependen del órgano blanco afectado. En LES juvenil las manifestaciones mas frecuentes son compromiso articular, mucocutáneo y renal.

Manifestaciones Clínicas Síntomas generales Síndrome febril Perdida de peso Malestar Fatiga Linfoadenopatías Hepatoesplenomegalia Musculoesqueléticas Artralgias Artritis Mialgias Necrosis ósea avascular

Manifestaciones Clínicas Mucocutáneas Rash malar Lesiones purpúricas/vasculitis Lesiones maculo-papulosas Eritema palmar/periungueal Fotosensibilidad Fenomeno de raynaud Ulceras cutaneas Alopecia Eritema nodoso/polimorfo Ulceras orales y nasales Livedo reticularis

Manifestaciones Clínicas: mucocutaneas Rash malar Fotosensible Compromete mejillas y puente nasal Respeta surcos Ulceras orales.

Manifestaciones Clínicas: mucocutaneas Eritema palmar/vasculitis. Lesiones maculopapular/ Escamosas Lupus ampollar Fenomeno Raynaud Alopecia difusa

Manifestaciones Clínicas: mucocutaneas Paniculitis lupica (profundo) Lupus discoide Lupus verrugoso Livedo reticularis Lupus cutaneo subagudo

Manifestaciones Clínicas Cardiacas HTA Pericarditis Miocarditis Endocarditis Enfermedad coronaria Taponamiento cardiaco

Manifestaciones Clínicas Renales Hematuria/ proteinuria Sindrome nefrotico/nefritico Cilindros hematicos HTA IRA Gastrointestinales Alteración función hepática Hepatomegalia Peritonitis aséptica Vasculitis con perforación o hemorragia Enteropatía perdedoras de proteínas Pancreatitis

Manifestaciones Clínicas Eventos Tromboembólicos ACV Ulceras cutaneas Gangrena isquemica Tromboembolismo pulmonar Trombosis venosa/arterial Asociado a anticuerpos antifosfolipidicos Hematológicas Anemia trastornos crónicos/hemolitica Leucopenia Linfopenia Trombocitopenia

Manifestaciones Clínicas Neurologicas Cefaleas Meningitis aséptica Psicosis Convulsiones Corea Ataxia Mielitis transversa ACV Neuropatias Parálisis periféricas/craneales (NO) Pulmonares Neumonitis aguda o crónica Pleuritis Neumopatia intersticial Hemorragia pulmonar Tromboembolismo pulmonar Hipertensión pulmonar

Diagnostico LES se basa en los signos clínicos y de laboratorio consistentes con la enfermedad en ausencia de otra enfermedad autoinmune que pudiera explicar los hallazgos. Los criterios de clasificación fueron diseñados con fines de investigación para permitir la comparación de grupos de pacientes en estudios clínicos.

Criterios Clasificación Criterios de clasificación de LES mas ampliamente utilizados son los desarrollados por el American College of Rheumatology (ACR) revisados 1997 . Sensibilidad 83% y especificidad 96%. En el año 2012 el grupo internacional dedicado a la investigación clínica SLICC The Systemic Lupus Internacional Collaboration Clinic desarrollo nuevos Criterios de clasificación. Sensibilidad 97% y Especificidad 84%.

Criterios Clasificación LES ACR 1997 Eritema malar Eritema discoide Fotosensibilidad Ulceras orales Artritis Serositis Compromiso renal Compromiso neurológico Alteraciones hematológicas Alteraciones inmunológicas Anticuerpos antinucleares Hochberg MC. Arthritis Rheum 1997; 40(9): 1725-1734.

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012

Criterios Clasificación LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS CRITERIOS INMUNOLOGICOS Lupus cutáneo agudo/subagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artralgias/artritis Serositis Renal Neurológico Anemia hemolítica Leucopenia/ linfopenia Trombocitopenia 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos  5. Hipocomplementemia Prueba de Coombs directo positivo (en ausencia de anemia hemolitica) Michelle petri et al. Arthritis Rheum 2012; 64(8): 2677-86.

Criterios Clasificación LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo/subagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artritis/artralgias Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia Trombocitopenia - Eritema malar - Lupus ampolloso - Necrolisis epidermica tóxica como variante de LES - Eritema lupico maculopapular - Eritema malar lupico fotosensible - Lupus cutáneo subagudo (lesiones policiclicas anulares y/o psoriasiformes no induradas que resuelven sin cicatriz, aunque ocasionalmente dejan despigmentación postinflamatoria o telangiectasias)

Criterios Clasificación LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo/suagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artrtitis/artralgias Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Lupus discoide clásico      -Localizado (por encima del cuello)      -Generalizado (por encima y debajo del cuello) Lupus hipertrofico (verrugoso) Paniculitis lupica (lupus profundus) Lupus mucoso Lupus eritematoso tumidus Lupus sabañón (lupus chillblain) Sobreposición lupus discoide/liquen plano

Criterios Clasificación LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo/suagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artralgias/artritis Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Paladar, Bucales, Lengua o Nasales (en ausencia de otras causas tales como vasculitis, Behcet, infecciosas como herpes, enfermedad inflamatoria intestinal, artritis reactiva o comidas ácidas)

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo/subagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales Alopecia no cicatrizante Artritis/artralgias Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Adelgazamiento difuso o fragilidad capilar con cabello visiblemente roto (en ausencia de otras causas como alopecia a reata, fármacos, deficiencia de hierro o alopecia androgenica)

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo Lupus cutaneo cronico Ulceras orales Alopecia no cicatrizante Artritis/artralgias Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Sinovitis en dos o mas articulaciones Caracterizada por derrame o edema ó dolor en 2 ó mas articulaciones y rigidez matutina de >30 minutos

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutáneo agudo/subagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artralgias/artritis Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Pleuresía típica > 1 día ó derrame pleural ó frote pleural Dolor pericardico típico (dolor al recostarse que mejora al inclinares hacia adelante) > 1 día ó derrame pericardico ó frote pericardico ó pericarditis por ECG En ausencia de otras causas como infección, uremia y Sindrome de Dressler

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutáneo agudo/subagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artritis/artralgias Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Proteina/creatinina en orina o Orina de 24 horas representando > 500 mg de proteína/24 horas ó Cilindros hemáticos

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Convulsiones Psicosis Mononeuritis múltiple (en ausencia de otras causas conocidas como vasculitis primaria) Mielitis Neuropatía craneal o periferica ( en ausencia de otras causas como vascultiis primaria, infección y diabetes mellitus) Estado confusional agudo (en ausencia de otras causa como uremia, farmacos y toxico-metabolicas) Lupus cutaneo agudo Lupus cutaneo cronico Ulceras orales Alopecia no cicatrizante Sinovitis Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutáneo agudo/suagudo Lupus cutáneo crónico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Artritis/artralgias Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo/subagudo Lupus cutaneo cronico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Sinovitis Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia trombocitopenia Leucopenia <4000/mm3 al menos una vez en ausencia de otras causas como sindrome Felty, fármacos e hipertensión portal Linfopenia <1000 en alguna ocasión en ausencia de otras causas como esteroides, fármacos e infección

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS CLINICOS Lupus cutaneo agudo/suagudo Lupus cutaneo cronico Ulceras orales/nasales Alopecia no cicatrizante Sinovitis Serositis Renal Neurologico Anemia hemolitica Leucopenia linfopenia Trombocitopenia menor 100,000 en alguna ocasión en ausencia de otras causas como drogas hipertension portal o PTT

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS INMUNOLOGICOS 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos 5. Complemento bajo 6. Coombs directo positivo Por encima del rango de referencia del laboratorio Titulado patron

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS INMUNOLOGICOS 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos 5. Complemento bajo 6. Coombs directo positivo Por encima del rango de referencia del laboratorio

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS INMUNOLOGICOS 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos 5. Complemento bajo 6. Coombs directo positivo

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS INMUNOLOGICOS 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos 5. Complemento bajo 6. Coombs directo positivo Anticoagulante lúpico VDRL falso positivo Anticardiolipinas (IGM, IGG O IGA) titulo medio o alto Antib2 glicoproteina (IGA, IGM O IGG)

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS INMUNOLOGICOS 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos 5. Hipocomplementemia 6. Coombs directo positivo C3 C4

Criterios Clasificacion LES SLICC 2012 CRITERIOS INMUNOLOGICOS 1. FAN 2. Anti DNA 3. Anti Sm 4. Anticuerpos antifosfolipidos 5. Complemento bajo 6. Coombs directo positivo

Criterios Clasificación LES SLICC 2012 4 criterios de los 17 propuestos que incluya al menos un criterio clínico y 1 criterio inmunológico ó Nefritis confirmada por biopsia compatible con LES y presencia de FAN + o anti DNA

Evaluación de paciente Anamnesis: Antecedentes familiares de enfermedades autoinmunes y personales. Historia de psoriasis, infecciones, medicación o vacunaciones previas. Inicio de los síntomas, cronología y duración de los mismos. Antecedentes fiebre, pérdida de peso, fotosensibilidad, caída de cabello, cambio de coloración en extremidades, ulceras orales, artralgias, artritis, dolor torácico, disnea, disfagia, cefaleas, convulsiones

Evaluación de paciente Examen físico: Dado el compromiso sistémico de la enfermedad es imprescindible realizar un examen físico completo que incluya: peso, talla, presión arterial, control de diuresis, edemas, presencia de derrames. Estado nutricional, lesiones en piel, mucosas y faneras. Examen neurológico, linfoganglionar, cardiovascular, respiratorio, abdominal (búsqueda de visceromegalias), articular y fuerza muscular.

Examenes complementarios Hemograma con plaquetas Reticulocitos PCD ERS, PCR Glucemia Uremia, Creatininemia Hepatograma, proteinograma electroforético Coagulograma, anticoagulante lúpico Colesterol, triglicéridos, HDL, LDL, Calcio, fosforo, magnesio Orina completa. VDRL, serologías para hepatitis B, C y HIV. TSH, T4 libre, ATPO, ATG. FR, C3, C4, FAN, anti DNA, anti Sm, Anti RNP, Ro, La.

Evaluación de paciente Teleradiografía de Tórax. PPD 2 UT. Evaluación cardiológica: electrocardiograma y ecocardiograma. Función renal: orina: ph, densidad, sedimento, microalbuminuria, proteinuria de 24hs, clearence de creatinina. Ecografía Renal. Evaluar biopsia renal. Evaluación oftalmológica con fondo de ojo, agudeza visual, control de la presión intraocular, lámpara de hendidura y campimetría. Compromiso neurológico: TAC cerebral sin contraste, RMI, Angiografia. AngioRMI. Ante la sospecha de Síndrome antifosfolipídico: Ig A; Ig M e Ig G para Anticardiolipinas y B2 glicoproteínas. Sospecha de trombosis periférica realizar ecodoppler de vasos profundos.

Diagnostico Diferencial Artritis Idiopática Juvenil Miopatía Trastornos hematológicos ( Síndrome de Evans) Enfermedades infecciosas Patología oncohematologica (Leucemia) Lesiones dérmicas de tipo vasculítico o fotosensibilidad Afección neurológica de etiología no aclarada.

Criterios de Internación Paciente con sospecha de LES de reciente inicio para evaluación y tratamiento, de acuerdo a evaluación del especialista. Todo paciente con rebrote de su enfermedad que requiera tratamiento endovenoso. Paciente que por su condición de su inmunosupresión presente fiebre y deba descartarse proceso infeccioso concomitante.

CONCLUSION Los nuevos criterios proveen una herramienta actualizada a los clínicos e investigadores del LES. Mayor sensibilidad en la identificación de pacientes sin que se pierda precisión. Van a permitir un mejor y mas amplio reclutamiento de pacientes de cara a la formación de nuevas cohortes de seguimiento