¿Cuándo usar estatinas en personas con diabetes mellitus? Dra. Lizet Castelo Elías-Calles

- Riesgos - Beneficios - Nuevo enfoque

La DM constituye un factor de riesgo independiente de enfermedad arterial coronaria aterosclerótica

Es frecuente que en un mismo individuo con DM coexistan varios factores de riesgo cardiovascular

La DLP afecta casi al 50 % de los sujetos con una DM2. Primaria Secundaria

DLP EN LA ATEROGENESIS y DM

Riesgos West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS) n. 5.974 varones (45-64 años) glicemia normal en ayunas pravastatina (40 mg/día) o un placebo, 5,5 años JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin n. 17 603 rosuvastatina (20 mg/día) 5años 139 participantes desarrollaron DM2.El uso de pravastatina mostró un efecto protector contra la aparición de diabetes, con una disminución del riesgo de 30% (p = 0,036). Reducción de los eventos cardiovasculares y mortalidad en ambos grupos. 486 participantes desarrollaron DM (270 rosuvastatina vs 216 placebo; HR 1·25, 95% CI 1·05–1·49, p=0·01), reducción del riesgo para ECV estimado associado con estatina (HR 0·63, 95% CI 0·25–1·60).Se evitó 134 eventos y muertes por cada 54 casos nuevos de diabetes. Las estatinas aceleraron el tiempo de aparición de diabetes5·4 sems (84·3 [DS 47·8] rosuvastatina vs 89·7 [50·4] sems placebo). Freeman DJ, Norrie J, Sattar N, Neely RD, Cobbe SM, Ford I, et al. Pravastatin and the development of diabetes mellitus: evidence for a protective treatment effect in the West of Scotland Coronary Prevention Study. Circulation 2001; 103 (3): 357-62 Ridker P y cols.Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention: an analysis from the JUPITER trial. Lancet 2012;380:565–571 Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al.;JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein.N Engl J Med 2008;359:2195–2207

Riesgos Rajpathak SN, Kumbhani DJ, Crandall J,Barzilai N, Alderman M, Ridker PM. Statin therapy and risk of developing type 2 diabetes: a meta- analysis. Diabetes Care 2009;32:1924–1929 Sattar N, Preiss D, Murray HM, et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta- analysis of randomised statin trials.Lancet 2010;375:735–742 n:57.593 participantes, incremento de 13% en el riesgo de desarrollar DM2 asociado a estatinas (RR 1,13; IC 95% 1,03-1,24; p= ,007). n:91,140- 4años Por cada 255 ttos con estatinas 1 con diabetes y prevención 5.4 eventos vasculares

Riesgos o Dosis y tipo de estatina meta-análisis -incluyendo 5 estudios controlados - se comparó dosis moderadas con dosis altas de estatinas (atorvastatina y simvastatina) n. 32.752 4,9 años de tratamiento the Japan Prevention Trial of Diabetes by Pitavastatin in Patients with Impaired Glucose Tolerance (J-PREDICT) incidencia de casos nuevos de DM ~1,240 pacientes 2015. altas dosis de estatinas incrementan el riesgo de DM2 en 12% en comparación a dosis moderadas (OR 1,12; IC 95% 1,04-1,22). Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, Murphy SA, Ho JE, Waters DD, et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis. JAMA 2011; 305 (24): 2556-64.     

Efecto de las estatinas sobre resistencia y secreción de insulina: mecanismos propuestos La RI se asocia con una deficiencia en la expresión del GLUT4 en tejido adiposo y músculo. Efectos en estudios de cultivos celulares sobre la secreción de insulina estimulada por glucosa (SIEG) según tipo de estatinas. Alteración en la despolarización de la membrana plasmática, necesaria para la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje y la secreción de insulina. Disminución de la coenzima Q10

Beneficios o

Reducción Riesgo Relativo % Reducción Riesgo Absoluto % Beneficios según tipo de estatinas Estudios Tipo de prevención Dosis de Estatina Reducción del riesgo Reducción Riesgo Relativo % Reducción Riesgo Absoluto % Reducción de LDL-c 4S-DM 2 Simvastatina 20-40mg 85.7 a 43.2 50 42.5 36% ASPEN Atorvastatina 10mg 39.5 a 24.5 34 12.7 29% HPS Simvastatina 40mg 43.8 a 36.3 17 7.5 31% CARE Pravastatina 40mg 40.8 a 35.4 13 5.4 27% TNT Atorvastatina 80mg 26.3 a 21.6 18 4.7 22% 1 17.5 a 11.5 6.0 CARDS 11.5 a 7.5 35 4 40% 9.8 a 7.9 19 1.9 30% ASCOT 11.1a 10.2 8 0.9 34%

Reflexiones La reducción de los eventos cardiovasculares con estatinas supera el riesgo de incidencia de diabetes. Las estatinas desde el punto de vista de prevención cardiovascular es efectiva incluso, en las personas sin dislipidemia. Como se establece en principios básicos de la medicina, debemos considerar a cada paciente en forma individual, para determinar el tipo de tratamiento.

¿Cuándo iniciar la terapia con estatina en diabéticos? ¿Cuándo iniciar la terapia con estatina en personas con diabetes mellitus ? ¿Cuándo iniciar la terapia con estatina en diabéticos?

Objetivos del tratamiento en las dislipoproteinemias ATP III Cambios en el estilo de vida. Primer objetivo:LDL-c<100mg/dl (2,6 mmol/l) ECV LDL-c < 70mg/dl (1,8 mmol/l) Segundo objetivo: Col-noHDL: < 100mg/dl/l Tercer objetivo: Tg <150 mg/dl (1,7 mmol/l)

Metas de colesterol LDL/no HDL de las guías del III ATP Categoría de riesgo Descripción C-LDL mg/dl Alto CC o equivalente de riesgo (riesgo a 10 años para CC>20% < 100 opcional<70+ Moderado ≥2 factores de riesgo con riesgo a 10 años para CC de 10 a 20% <130 opcional<100ᵜ Más Bajo 0 a 1 factores de riesgo <160

Equivalentes al riesgo de CI 1. Otras formas clínicas de aterosclerosis (enfermedad arterial periférica, aneurisma de la aorta abdominal y enfermedad carotídea sintomática) 2. Diabetes mellitus 3. Múltiples FR que le confieren un riesgo de CI en 10 años >20 Equivalentes al riesgo de CI CI dura = Infarto cardíaco + muerte coronaria

Factores de riesgo mayores Tabaquismo HDLc bajo (<40 mg/dL) APF de CI prematura: CI en familiares de primera línea hombres <55 años CI en familiares de primera línea mujeres <65 años HTA Edad (hombres  45 años; mujeres 55 años) Factores de riesgo mayores

Valores del cLDL para decidir tratamiento según la categoría del riesgo y metas a alcanzar 190 (160–189: droga hipolipemiante opcional) 160 <160 0–1 Factor Riesgo Riesgo a 10 años 10–20%: 130 Riesgo a 10 años <10%: 160 130 <130 2+ Factores de Riesgo (riesgo a 10 años 20%) 130 (100–129: droga opcional) 100 <100 CI o Equivalentes (riesgo a 10 años >20%) Nivel de LDL al cual se considera tratamiento con drogas (mg/dL) Nivel de LDL al cual se inicia tratamiento no farmacológico (mg/dL) Meta de la LDL* (mg/dL) Categoría de Riesgo *Para colesterol No HDL: 30 mg/dl por encima del cLDL

Recomendación de consenso. ¿Cuándo y cómo se debe iniciar una estatina en el paciente con DM2? DM2 con o sin ECV y LDL-col> 100 mg/dL. Recomendación A. Dosis inicial. Lograr la meta o una reducción del 30%. lovastatina 40 mg, pravastatina 40 mg, simvastatina 20 mg, fluvastatina 80 mg, atorvastatina 10 mg, rosuvastatina 5 mg. Recomendación de consenso.

Recomendación de consenso. ¿Cuándo y cómo se debe combinar una estatina con ezetimibe en el paciente con DM2? La terapia combinada de estatina + ezetimibe puede ser considerada en casos de intolerancia a dosis altas de estatinas, si se considera que se requiere una reducción adicional de LDL Recomendación de consenso. Guías ALAD. Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia. Revista ALAD. 2013. Disponible en: http://issuu.com/alad-diabetes/docs/guias_alad_2013.apítulo 12

¿Se deben evaluar otros factores de riesgo cardiovascular no convencionales y cómo cambiarían el manejo de los lípidos en la persona con DM2? No hay suficiente evidencia para ApoA-1, Lp(a), fosfolipasa A2 y PCR ultrasensible (PCRus)(controversial) Determinar ApoB Recomendación B. Guías ALAD. Control y Tratamiento de la Diabetes Mellitus Tipo 2 con Medicina Basada en Evidencia. Revista ALAD. 2013. Disponible en: http://issuu.com/alad-diabetes/docs/guias_alad_2013.apítulo 12

Nuevas guías para el tratamiento del Colesterol. Un cambio de paradigma. Stone NJ, et al.2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Circulation 2013 http://circ.ahajournals.org/content/suppl/2013/11/07/01.cir.0000437738.63853.7a.DC1.html

Paso 2: Estratificación de riesgos (Grupos ) 1. Resumir categoría de riesgo. La necesidad e intensidad del tratamiento están relacionadas con el riesgo de eventos vasculares Paso 2: Estratificación de riesgos (Grupos ) Evidencia clínica de enfermedad cardiovascular aterosclerótica. LDL-c ≥ 190 mg/dl Diabetes mellitus con LDL-c:≥70 mg/dl 10-años de riesgo de ECVA ≥ 7.5% y LDL-c:70mg/dl.

¿Qué proponen las nuevas guías? Utilizar estatinas en: 1. Pacientes con DM, 40-75 años con un LDLc:70-189 mg/dL y SIN ECV establecida de intensidad moderada (y, posiblemente de alta intensidad si el riesgo cardiovascular a 10 años es ≥7,5%). 2. Pacientes SIN ECV establecida no diabéticos con LDLc: 70-189 mg/dL y un riesgo cardiovascular estimado a 10 años ≥7,5% de intensidad moderado o intensiva. 3. Pacientes con ECVA tratamiento con estatinas intensivo. 4. Pacientes con LDL-c: ≥ 190mg/dL tratamiento intensivo.

¿Qué proponen las nuevas guías? Utilizar estatinas en: Tratamiento de moderada intensidad 1. Reduce LDL-c: 30 a < 50% atorvastatina:10-20 ,rosuvastatina:5-10,simvastatina: 20-40,pravastatina: 40-80 ,lovastatina: 40 ,fluvastatina :40fluvastatina LE:80 mg y pitavastatina: 2-4 mg fluvastatina: 40 mg 2v/d pitavastatina: 2-4 mg Tratamiento de alta intesidad 2. Reduce LDL-c ≥50% . Atorvastatina:40-80 mg Rosuvastatina: 20-40 mg

Comparación ATP III ACC/AHA Estilo de vida saludable – Supervisar en forma regular CTEVS + tratamiento farmacológico. CTEV antes de iniciar el tto. farmacológico Objetivo terapéutico: Beneficio de las estatinas en la reducción del riesgo ECVA Tratamiento de LDL-C y no-HDL-C según nivel de riesgo de CVD a10a Estatinas beneficia a 4 grupos :prevención secundaria, LDL-C ≥190 mg/dL, DM entre 40 -75 años y 10- años riesgo estimado ECVA ≥7.5 % Estratificación del riesgo Riesgo equivalente de ECV,FR, Riesgo a 10 años de ECV y valor de LDL-C

Comparación ATP III ACC/AHA Centro de atención: ECVA y estimar el riesgo •ECV dura, IMA, ATI y muerte. •Adultos 40 – 75a sin ECVA y con LDL-C <190 mg/dL ECV y FR para estimar el riesgo. • Cardiopatía dura: IMA y muerte • Edad y sexo (H >45 a; M >55a) • Tabaquismo • HTA • HDL-C (<40 mg/dL) • APF historia of prematura ECV Calculador del riesgo ECV y ictus, riesgo en negro y blanco. Tablas de Framingham ECV 10a en personas sin ECVA o diabetes (solo en blanco)

Consideraciones 1. Evitar el uso de estatinas en determinados grupos de personas.(>75a sin ECV) 2. Eliminar la determinación de LDLc de rutina en los que reciben estatinas. 3. Evitar el uso de otros agentes hipolipemiantes. 4. Disminuir el uso de proteina C-reactiva o score de calcio.

Debilidades No tiene recomendaciones para < 40 ni > 75 años, Usa un punto de corte de riesgo de EACV en 10 años (7,5%) arbitrario, no basado en los ensayos clínicos para el inicio de tratamiento. La calculadora de riesgo propuesta, no considera a pacientes latinos.

Fortalezas 1. Está inspirada en ser una guía basada en la evidencia. 2. Se enfoca en el riesgo cardiovascular. 3. Promueve la discusión y la consideración de preferencias del paciente.

Tratamiento de moderada intensidad LDL/c:< 70 mg/dl* Comité Español Interdisciplinario de Prevención Cardiovascular y la Sociedad Española de Cardiología sobre manejo y tratamiento de las dislipemias Objetivos ESC/EAS 2011 Tratamiento de moderada intensidad LDL/c:< 70 mg/dl* Prevencion Primaria < 100 mg/dl** Empleo de fármacos diferentes a la estatinas. En diabéticos con enfermedad cardiovascular, nefropatía, lesión de órgano diana o mayores de 40 años con otro factor de riesgo cardiovascular. ** En el resto de diabéticos Rev Esp Cardiol. 2014;xx(x):xxx–xxxhttp://dx.doi.org/10.1016/j.recesp.2014.05.008

< 70 mg/dl † < 100 mg/dl ‡ HDL-c > 40 mg/dl ♂1mmol Objetivos ADA 2014 Primario < 70 mg/dl † < 100 mg/dl ‡ HDL-c > 40 mg/dl ♂1mmol > 50 mg/dl ♀1,3mmol Tg < 150 mg/dl Control de la TA y la HbA1C American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes 2014.Diabetes Care Volume 37, Supplement 1, January 2014

¿Qué hacer? Equipo multidisciplinario. Modificar hábitos de vida y prescribir tratamiento a pacientes con otros factores de riesgo Equipo multidisciplinario.

Conclusiones Valorar el tratamiento de otros componentes de la dislipidemia aterogénica. Utilizar fármacos diferentes a las estatinas.