Cáncer de Endometrio Radioterapia Dra. Guadalupe Méndez Cruz R2RT

Introducción El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más común en EUA. 70% son Dx en etapa temprana con SG 95% a 5 años Muchas pacientes requieren adyuvancia. Women´s Health (2010) 6 (5), 695-704

Introducción Los Factores de riesgo determinan la necesidad de Tx adyuvante. Opciones de tratamiento son: -Radioterapia Externa -Braquiterapia intracavitaria -Quimioterapia Women´s Health (2010) 6 (5), 695-704

Introducción Los Factores de riesgo recurrencia: Edad Grado Tipo histológico (seroso papilar, células claras, endometrioide G2-3) Profundidad de invasión al miometrio Extensión del tumor más allá del útero Invasión linfovascular Women´s Health (2010) 6 (5), 695-704

Riesgos para recurrencia Dividido en las categorías: Bajo Intermedio Intermedio-Alto Alto Confinado al útero con poca o sin invasión miometrial e histologías de bajo grado. Inv. Miometrio, involucro cervical oculto. >1/3 inv miometrial, G2-3, ILV. Cualq. Edad 3 FR, 50-69 años 2FR, >70 años 1 FR. Inv. Cervix, EC III, IV, histología seroso, papilar. Women´s Health (2010) 6 (5), 695-704

¿Cuáles son las diferencias en la etapificación? El EC IA < 50% invasión del miometrio y el IB >50% EC II incluye invasión al estroma cervical. El EC IIIC se subdividió en IIIC1 y 2 porque la SG es < GL paraórticos. ¿Cuáles son las diferencias en la etapificación? La FIGO desde 1988 hace enfasis en los datos quirurgicos-patológicos como el grado, la invasión miometrial y la extensión extrauterina. En 2010 se actualizó NCCN Guidelines. Uterine Neoplasms V 1.2014

Etapificación ESMO Annals of Oncology 24. 2013

Indicaciones de RT Adyuvante por estadios Grado Tx IA G3 Obs o BQT G3 FR EBRT y/o QT IB G1 o 2 G1 o 2 FR BQT EBRT si FR EBRT+QT II EBRT + BQT si FR QT G1-2,<50% miometrio, ILV – Qx BQT sola III-IV QT si GL + EBRT, si mets QT + RT paliativa ESMO Annals of Oncology 24. 2013 NCCN Guidelines. Uterine Neoplasms V 1.2014

¿Cuáles otras indicaciones de RT? Tx enfermedad inoperable. Recurrencias locorregionales [RT previa (Qx + IORT) o no (RT + BQT)] Paliativa ¿Cuáles otras indicaciones de RT? La FIGO desde 1988 hace enfasis en los datos quirurgicos-patológicos como el grado, la invasión miometrial y la extensión extrauterina. En 2010 se actualizó NCCN Guidelines. Uterine Neoplasms V 1.2014

Tumores utero-confinados (EC I), G1 o G2 con <50% invasión y ausencia de FR. Bajo riesgo. ¿Cuáles son los pacientes con Ca. Endometrioide que no requieren adyuvancia? La FIGO desde 1988 hace enfasis en los datos quirurgicos-patológicos como el grado, la invasión miometrial y la extensión extrauterina. En 2010 se actualizó ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

Multicéntrico Europeo 1995-2004: 645 px EC IA/IB, G-1/2 Seguimiento: 68 meses Bajo riesgo 645 px n= 326 px Qx n=319 px Qx + Bt BQT vs no Tx en bajo riesgo de cáncer endometrial. Este estudio reportó una reducción no significativa en recurrencias vaginales en pacientes que recibieron BQT. Mediana de seguimiento 68 meses. los hallazgos sugieren que BQT no se indican en bajo riesgo tras histerectomia. Int J Gynecol Cancer 2009; 19:873-78

Int J Gynecol Cancer 2009; 19:873-78 Resultados Reducción no significativa de recurrencias vaginales En bajo riesgo Tx QX No recomendado adyuvancia Int J Gynecol Cancer 2009; 19:873-78

Tratamiento: riesgo intermedio/intermedio- alto Pacientes de riesgo intermedio tienen mayor pb de recurrencias vaginales. Los estudios han investigado EBRT pelvis, BQT en EC I-II de riesgo intermedio. Tratamiento: riesgo intermedio/intermedio- alto La FIGO desde 1988 hace enfasis en los datos quirurgicos-patológicos como el grado, la invasión miometrial y la extensión extrauterina. En 2010 se actualizó NCCN Guidelines. Uterine Neoplasms V 1.2014

Diferencias entre Intermedio/Intermedio-Alto Confinado al útero Inv. miometrio Inv. Cervical oculto Intermedio-Alto >1/3 miometrio G2-3 ILV 3FR, 2FR 50-69ª, 1FR >70 a European Urology 63 (2013) 45 – 57 Therapeutic Advanced in Urology (2011) 3(3) 107-117

¿Porqué las pacientes de riesgo intermedio y alto reciben EBRT pelvis? Los estudios comparan Tx con EBRT vs no Tx adyuvante. Ventaja de Tx a vagina y áreas ganglionares. Algunos estudios dicen que EBRT y BQT se asocian con mejoría de SG en riesgo intermedio. ¿Porqué las pacientes de riesgo intermedio y alto reciben EBRT pelvis? ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

Muertes , 26% control vs 12% RT. GOG-99, identificaron al grupo de pacientes de riesgo intermedio-alto: recurrencia 26% control vs 6% RT a 2 años. Muertes , 26% control vs 12% RT. Gunderson. Clinical Radiation Oncology. 3ª ed. 2012

Recurrencias loco-regionales: Resultados a 5 años: Obs vs WPRT Recurrencias loco-regionales: 14 vs 4% p<0.001 73% RECURRENCIAS VAGINALES 83% EFECTIVAMENTE SALVADAS La SG fue mejor después de tx de salvamento en px no irradiadas Metástasis a distancia: 8 vs 7% NS Multinacional Europeo 1990-1997: 715 px G1 con Inv miometrial >50% (60%) G2 cualquier invasión (32%) G3 con Inv miometrial < 50% (8%) No ILV, no IPN en todo el grupo Seguimiento: 52 meses HTA/SBO sin LPB Observación n=361 px WBRT 46 Gy N=354 px Lancet 2000;355:1404-11

14% 4% SG 81 vs 85% NS Estos resultados muestran que la RT PO mejora el control locorregional, pero no mejora la supervivencia global. Lancet 2000;355:1404-11

1987-1995: 488 px Multicéntrico USA Resultados a 2 años: IB, IC, IIA, IIB Fx de riesgo: Riesgo Intermedio-Alto Invasión 1/3 externo del miometrio, ILV y G2-3. > 50 años y 2 factores > 70 años y 1 factor Riesgo intermedio bajo: los demás Resultados a 2 años: Observación vs WP RT Recurrencias loco-regionales 12 vs 3% Principal diferencia en la recurrencia vaginal: 13 vs 2 eventos 448 px Observación 50.4 Gy WP RT Gynecologic Oncology 92 (2004) 744-751

Gpo de riesgo intermedio-alto: Resultados a 4 años: Observación vs WPRT: SG 86 vs 92% NS Análisis de subgrupo: Gpo de riesgo intermedio-alto: 2/3 de las recurrencias 2/3 de las muertes por cáncer Incidencia de recurrencias: 26 vs 6% p<0.05

¿En conclusión…qiénes son las Px que deben recibir EBRT? EC tempranos G3, >50% inv miometrio o estroma cervical se benefician EBRT por el riesgo de recurrencia pélvica. Pts G1-2 >50% invasión del miometrio se benefician también de EBRT sobre todo cuando hay FR como >60 años o ILV. EC II y III. ¿En conclusión…qiénes son las Px que deben recibir EBRT? ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

¿Qué beneficio aporta la braquiterapia? Debido a > recurrencias vaginales las Px se benefician de BQT vaginal. Hay estudios que comparan la BQT a EBRT. Puede la BQT sustituir a EBRT? O en que casos las pacientes podrían recibir solo BQT ? ¿Qué beneficio aporta la braquiterapia? ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

GRUPO B: Qx + BQTEBRT 263 px EBRT 40 Gy/ 2 Gy sesión. GRUPO A: Qx + BQT 277 px 540 pts, 1968-1974 QxBQTEBRT GRUPO B: Qx + BQTEBRT 263 px EBRT 40 Gy/ 2 Gy sesión. Obst Gynecol 1980;56:419-427

La EBRT + BQT disminuyó las recurrencias en 7% vs 2% P <0. 01 La EBRT + BQT disminuyó las recurrencias en 7% vs 2% P <0.01. En el subgrupo de tumores profundos y G3 la SG parece mejor con EBRT sin embargo no hay análisis estadísticos, porque se trató de un subanálisis NO planeado. DRR = MUERTE Y RECURRENCIA Obst Gynecol 1980;56:419-427

214 pts No. 427 (19) 213 pts Objetivo primario: Recurrencia Vaginal EBRT 46 Gy/2 Gy sesión/5 días a la sem. No. 427 (19) Multicéntrico, Europeo 2002-2006 EC I-IIA con FR Intermedio-Alto >60 a EC IC G1-2 o EC IB G3 EC IIA cualq. grado 213 pts BQT Cilindro vaginal. Dosis a 5 mm de superficie de mucosa. 21 Gy/3 sesiones HDR o 30 Gy LDR Objetivo primario: Recurrencia Vaginal Lancet 2010; 375:816-23

Lancet 2010; 375:816-23

53.8 vs 12.6% A 24 meses NS La Toxicidad GI G1-2 fue < en BQT vs EBRT. BQT fue tan efectiva como EBRT como Tx adyuvante en Ca. Endometrio intermedio-alto. Lancet 2010; 375:816-23

¿Qué se puede concluir de la Braquiterapia? La BQT es tan efectiva como la EBRT en prevenir recurrencias vaginales. Se ofrece en pacientes: 1) G1-2 >50% invasión del miometrio 2) G3 <50% invasión del miometrio ¿Qué se puede concluir de la Braquiterapia? ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

GOG-0249 esta corriendo la comparación de las 2 modalidades Se prefiere en pacientes con los anteriores FR sobre todo en aquellos con buen estadiaje ganglionar. Debido al poco número de pacientes de alto riesgo en los estudios que comparan BQT y EBRT no hay evidencia para reemplazar EBRT por BQT. GOG-0249 esta corriendo la comparación de las 2 modalidades A Phase III Trial of Pelvic Radiation Therapy Versus Vaginal Cuff Brachytherapy Followed by Paclitaxel/Carboplatin Chemotherapy in Patients with High Risk, Early Stage Endometrial Carcinoma ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

Se definen como G3, gran profundidad, EC III y IV e histologias seroso papilar y de células claras. EBRT postQx es un estándar pero no se ha comparado RT vs no Tx en este grupo. Comparación RT vs QT EBRT en Alto Riesgo Gunderson. Clinical Radiation Oncology. 3ª ed. 2012

Efecto de la QT poco claro NSGO-EC-9501/EORTC-55991 y MANGO ILIADE-III Alto grado, gran profundidad de invasión del miometrio y EC avanzada = pobre pronóstico Efecto de la QT poco claro NSGO-EC-9501/EORTC-55991 y MANGO ILIADE-III SLP Dosis promedio de RT 45 Gy convencional 2 estudios uno conducido en Milan en el Instituto Mario Negri y el otro por la Sociedad Nordica de Ginecologia Oncologica y EORTC. El NSGO incluyó a Alto riesgo EC I y II (97%) mientras que el MANGO a EC II y III European Journal of Cancer 46(2010) 2422-2431

383 pts No. 540 157pts 191 RT 187 RTQT 4c doxo/epirrubicina+CDDP NSGO-EC-9501/EORTC-55991 MANGO ILIADE-III Papel de combinación secuencial de QT-RT mejora SLP en alto riesgo EC I-III alto riesgo RT con o sin QT secuencial 157pts 76 RT 80 RTQT QT Doxo+CDDP 3 cRT 2 estudios uno conducido en Milan en el Instituto Mario Negri y el otro por la Sociedad Nordica de Ginecologia Oncologica y EORTC. El NSGO incluyó a Alto riesgo EC I y II (97%) mientras que el MANGO a EC II y III European Journal of Cancer 46(2010) 2422-2431

European Journal of Cancer 46 820109 2422-2431 La SLP fue mayor en NSGO mientras que en MANGO no fue significativo. En el análisis combinado el tx redujó en 36% la reurrencia y mejoró la SCE. Sorprendentemente el beneficio se encontró en la histología endometrioide, sin encontrar beneficio en NSGO en histología papilar y células claras. Sin embargo fue un subanálisis no planeado por lo que no tiene el poder para contestar esta pregunta. European Journal of Cancer 46 820109 2422-2431

193pts No. 385 194pts RT pelvis 45-50 Gy Fx convencional Multicéntrico, fase III 1994-2000 Ca. Endometrioide >50% miometrio (IC-IIIC) <75 años HTA+-SOBsin residual tumoral Linfadenectomia pélvica 96.1% 194pts QT Ciclofosfamida 333 mg/m2 Doxorrubicina 40 mg/m2 CDDP 50 mg/m2 c/4 sem x 3 ciclos Gynecologic Oncology 108 (2008) 226-233

Gynecologic Oncology 108 (2008) 226-233

Gynecologic Oncology 108 (2008) 226-233

Gynecologic Oncology 108 (2008) 226-233

Los mejores resultados se obtienen combinando RT + QT. La monoterapia se puede considerar de acuerdo a las comorbilidades. GOG-0258 esta comparando RT pelvis con QT vs QT sola en alto riesgo Gynecologic Oncology 108 (2008) 226-233

¿Qué se puede concluir en alto riesgo? La RT adyuvante es recomendada para este grupo de pacientes. Adicionalmente las pacientes pueden beneficiarse de ambos (quimioterapia y radioterapia) La QT o RT sola se puede considerar en algunos pacientes basados en sus comorbilidades. ¿Qué se puede concluir en alto riesgo? ASTRO Guidelines. Practical Radiation Oncology (2014)

¿Qué hacer con los Sarcomas Uterinos? Constituyen del 2 al 5% de todos los tumores endometriales Leiomiosarcomas Sarcomas del estroma endometrial Sarcomas indiferenciados En general el tratamiento quirúrgico sólo muestran control local a 5 años entre 38 y 43% Por su rareza los estudios incluyen los diferentes subtipos sin dividirlos. ¿Qué hacer con los Sarcomas Uterinos? Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology (2011) 1–12

1993-2005: 206 px con Carcinosarcomas I-IV Resultados a 5 años: Recurrencias: 58 vs 52% p=0.2 WAI: Abdomen (27.6%) y a distancia (25.7%) CIM: A distancia (23.8%) y abdomen (18.8%) Con CIM hubo tendencia a disminuir Recurrencias 21% s/d Muertes 29% s/d Toxicidad: QT anemia/neuropatia 20% RT gastrointestinal 10% Multicéntrico USA 1993-2005: 206 px con Carcinosarcomas I-IV HTA + SOB con < 1cm3 de residual 85% de los pacientes recibieron tx adyuvante. 206 px Qx n= 105 px WAI 30.6 + 19.8 Gy n= 101 px QT: CIM 3 ciclos Gynecologic Oncology 107 (2007) 177–185

Resultados a 5 años: Sin diferencias en: Multinacional Europeo RT vs observación. SLRLR: 18.8% vs 35.9% Sin diferencias en: SLP 6.22 vs 4.93 años p=0.35 SG 8.53 vs 6.78 años p=0.92 Mets a distancia: 45.3 vs 33.6% p=0.25 Multinacional Europeo 1988-2001: 224 px CS 91 px LMS 103 px ESS 28 px HTA + SOB + lavado peritoneal Disección ganglionar 26% Seguimiento: 6.8 años 224 px Qx WPRT 51 Gy en 28 fx Observación European Journal of Cancer 44 (2008) 808-818

Subtipo de sarcomas ESS: LMS: CS: Sin diferencias en CL: 20 vs 24% Número insuficiente para reportar resultados LMS: Sin diferencias en CL: 20 vs 24% Sin diferencias en metástasis a distancia, SG o SLE CS: Mejor control local: 47 vs 24% Mayor incidencia de mets a distancia European Journal of Cancer 44 (2008) 808-818

Conclusiones de Sarcomas… Carcinosarcomas en estadios tempranos se pueden beneficiar de BQT + RT a pelvis mejorando el control local. Carcinosarcomas en estadios avanzados III y IV deben ser tratados con QT no WAI por la mayor toxicidad Los leiomiosarcomas de alto grado y otros factores de mal pronóstico se benefician de RT adyuvante para control local. Los Sarcomas del estroma endometrial pueden beneficiarse de radioterapia en el caso de alto grado.

TECNICAS DE RADIOTERAPIA CANCER DE ENDOMETRIO TECNICAS DE RADIOTERAPIA

Generalidades Los objetivos de la RT son maximizar el control tumoral y minimizar la toxicidad. Lo mínimo aceptable actualmente es 3D, nuevas tecnologías como IMRT, IGRT se incluyen en el tratamiento. Practical Radiotherapy Planning 4ed. Cap 33

Simulación Se puede utilizar TAC y RMN para la planificación de los tratamientos. En la simulación se obtienen imágenes 3D de la anatomía, con la que se definen los volúmenes de tratamiento, órganos de riesgo, cálculos de dosis y obtención de histogramas de dosis. Volumenes Blanco en Radioterapia Conformada.SEOR.2006

Simulación Paciente en posición de supino. Utilizar dispositivos de inmovilización de la pelvis Vejiga confortablemente llena, para menor toxicidad vesical e intestinal. Advertir a Px que en cada sesión la vejiga debe estar llena. Practical Radiotherapy Planning 4ed. Cap 33

Simulación El contraste IV puede ayudar a identificar vasos pélvicos y grupos GL. Se puede utilizar contraste oral para delimitar intestino delgado. La TAC ira de L3-L4 hasta el introito vaginal Practical Radiotherapy Planning 4ed. Cap 33

Simulación Para incluir GL paraórticos el limite de la TAC estará en T12. Se realizan tatuajes (2 laterales y uno anterior) para localizar con el láser. Volúmenes Blanco en Radioterapia Conformada.SEOR.2006

Volúmenes de Tratamiento GTV: Cuando el Tx es postoperatorio No hay GTV. Se puede definir en tumores inoperables, en recidivas pélvicas vaginales o ganglionares. Practical Radiotherapy Planning 4ed. Cap 33

Volúmenes de Tratamiento CTV: Lecho Qx, tejidos parametriales, GL iliacos internos, externos, obturadores e iliacos comunes y la mitad o 2/3 superiores de la vagina. Gynecological Atlas. RTOG. 2014

Volúmenes de Tratamiento Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 63, No. 5, pp. 1604–1612, 2005

Volúmenes de Tratamiento PTV: La mayoría de los autores utilizan 10 mm, pero varía entre 5 y 15 mm. Variaciones fisiológicas y de movilización. Tomar en cuenta la tolerancia a los tejidos. Practical Radiotherapy Planning 4ed. Cap 33

Órganos en Riesgo ORGANO LIMITES DOSIS V50-V60:<60-40%, V70<25- RECTO DESDE EL ANO HASTA LA FLEXURA RECTOSIGMOIDEA V50-V60:<60-40%, V70<25- 30%, reducir al mínimo el % de volumen que recibe 75 Gy VEJIGA SE CONTORNEA LA PARED EXTERNA DE TODA LA VEJIGA TD 5/5 80 Gy. 65 Gy para el órgano entero. CABEZAS FEMORALES SE CONTORNEAN LAS 2 CABEZAS FEMORALES No más del 5% del volumen recibirá más de 52 Gy. INTESTINO DELGADO Se contornea todo el intestino delgado intraperitoneal, tejidos blandos intraperitoneales adyacentes, con el límite superior 2 cm por encima del PTY. V45 <30% Practical Radiotherapy Planning 4ed. Cap 33

Braquiterapia Tasa de dosis: Colocación: Implante: Baja Tasa LDR Alta Tasa HDR Pulsada PDR Colocación: Intersticial Intracavitaria Implante: Temporal Permanente Gunderson. Clinical Radiation Oncology. 3ª ed. 2012

Braquiterapia Tasa de dosis: Colocación: Implante: Baja Tasa LDR Alta Tasa HDR Pulsada PDR Colocación: Intersticial Intracavitaria Implante: Temporal Permanente Gunderson. Clinical Radiation Oncology. 3ª ed. 2012

Tercio superior de vagina Canal vaginal Tercio superior de vagina Pacientes No operadas Gunderson. Clinical Radiation Oncology. 3ª ed. 2012

BQT involucro cervical DOSIS ADYUVANCIA EBRT BQT involucro cervical HIR 45-50.4Gy/25-28Fx LDR 10-15 Gy a 0.5 cm mucosa HDR 8 Gy/2Fx a 0.5 cm mucosa LDR 30 Gy a 0.5 cm mucosa HDR 22 Gy/4Fx a 0.5 cm mucosa Practical Radiotherapy Planning 4th Edition, A. Barret, J. Dobbs, 2009, Cap. 33, Uterus, 384-393

DOSIS NO OPERADAS EC I y II EBRT LDR HDR 45 Gy/25 Fx 20 Gy a punto A Practical Radiotherapy Planning 4th Edition, A. Barret, J. Dobbs, 2009, Cap. 33, Uterus, 384-393

DOSIS NO OPERADAS EC III EBRT LDR HDR 50.4 Gy/28 Fx 22.5 Gy punto A Practical Radiotherapy Planning 4th Edition, A. Barret, J. Dobbs, 2009, Cap. 33, Uterus, 384-393

CUIDADO DEL PACIENTE Dieta baja en residuo, durante tratamiento EBRT. Uso de loperamida en caso de diarrea. Vigilar estado de la piel perineal. Crema de hidrocortisona en caso de reacciones severas. Clinical Radiation Oncology 3th Edition. Gunderson. 2012,

CUIDADO DEL PACIENTE Advertir de síntomas como disuria, hematuria, sangrado transrectal. Descartar causas infecciosas. Ingesta de líquidos abundantes. Uso de lubricante vaginal y dilatadores posterior a Tx. Clinical Radiation Oncology 3th Edition. Gunderson. 2012,