Aspectos clínicos de la reconstitución inmune III Encuentro Gesida Cáceres, 12 de noviembre de 2005 Juan Carlos López Bernaldo de Quirós Unidad de Enfermedades Infecciosas/VIH Hospital Universitario Gregorio Marañón Madrid

Los mayores problemas actuales del TAR Introducción Los mayores problemas actuales del TAR Mejorar el cumplimiento Evitar la aparicion de resistencias Evitar los EA a largo plazo Ha caido en el “olvido” Empeoramiento o aparicion de IO tras TAR

Síndromes de reconstitucion inmune (SRI) Se empezaron a describir tras aparicion de TARGA No eran sindromes de inmunodeficiencia Aparecen cuando: Redistribucion de CD8/CD4 atrapados en ganglios linfaticos Se restauran los mecanismos de inmunidad especifica Reaparición de hipersensibilidad cutanea Aparicion de respuestas linfoproliferativas Aparicion de Ac especificos frente al patogeno

SRI no es un cuadro nuevo Presentes en otros inmunodeprimidos Suspensión de esteroides Recuperación de neutropenia Patógenos reflejan IO específicas del huesped PCP en esteroides Bacterias piogenas/hongos en neutropenico.. Época pre-TAR

SRI en tuberculosis Presentes en pacientes VIH (-) Tuberculomas en SNC Aumento/aparición de adenopatías 106 enfermos en Hong Kong con tbc Respuesta paradójica: 15,4% Aproximadamente a los 60 días de tratamiento Mas frecuente con afectación extrapulmonar

Definición de SRI en VIH Criterios mayores Presentación atípica de IO o tumores en pacientes respondiendo a TAR Disminución de CV > 1 log Criterios menores Incremento de CD4 tras TAR Aparición o incremento de respuestas inmunes frente a patógenos Resolución espontánea de la enfermedad sin tratamiento especifico Diagnostico de certeza 2 criterios mayores + 2 menores French M. AIDS 2004;18:1615

Incidencia Muy variable dependiendo de Diseño del estudio Definición de SRI Lugar de realización Tipo de pacientes incluido

Jevtovic (Serbia/Montenegro) Análisis retrospectivo 389 pacientes que inician TAR (1998-2004) 65 enfermos (16,7%) SRI Media desde inicio TAR: 4,6 meses Mas frecuentes Herpes zoster (26 pacientes) Tbc (8 pacientes) Retinitis CMV (3 pacientes) HIV Medicine 2005;6:140

Martin French (Australia) Análisis restrospectivo Sobre 132 pacientes evaluables 33 SIR (25 casos/100 personas-año) Varicella-Zoster 8 Otros herpes 7 Retinitis CMV 5 Enfermedad por MAI 5 Tuberculosis 1 En 22 (67%) aparición primeras 8 semanas de TAR HIV Medicine 2000;1:107

Tbc como SRI en programas de MSF 3152 pacientes que reciben TAR por MSF Kenia, Malawi, Camerun, Camboya y Tailandia Tbc pulmonar como SRI 4,8 y 17,6 episodios /100 personas-año Tbc extrapulmonar como SRI 0 y 12,7 episodios/100 personas-año Bonnet M et al. Int J Tuberculosis Lung Dis 2005; 9 (Sup 1): S59

Manifestaciones clínicas Distinguir 3 patrones bien diferenciados IO previa al inicio del TAR IO no presente al inicio del TAR Precoz < 3 meses Tardía > 6 meses Cuadro clínico depende del patógeno Fiebre elevada, gran respuesta inflamatoria, adenopatías Microbiológicamente: poca carga bacilar, reaparición de respuestas inmunes Histológicamente: gran respuesta inflamatoria

Mycobacterium avium La primera SRI descrita (algunos casos Pre-TAR con AZT) Fiebre + adenopatias, afectación pulmonar, abscesos cutáneos, osteomielitis. Revisión de 64 casos MAI tras inicio de TAR Mediana de 4 semanas tras TAR CD4 basal 25 cel/mm3  140 cel/mm3 CV basal 5 logs CV indetectable en el 50% al diagnóstico Aparición de respuestas cutáneas a antígenos de MAI Lancet Infect Dis 2005;5:361

VIH+/Tbc+ Si TAR VIH-Tbc+ No TAR Número 33 55 28 Respuesta paradójica 36%* 2% 7% CD4 basales Caída CVP con TAR 35 2,22 logs * Asociada a PPD: 7/8 con PPD (-) tuvieron RP vs 4/12 con PPD (+)

Incidencia de tuberculosis como SRI Incidencia variable 11% Wendel 28% Breen 36% Narita 43% Breton En disminución por medidas preventivas CID 2004;39:1709. Chest 2001;120:193. Thorax 2004;59:704. Am J Resp Crit Care Med 1998;158:157

Epidemiología de tuberculosis como SRI Revisión de 86 casos TAR precoz (< 8 semanas) Clínica 4 semanas del TAR CD4 51  205 CV 370.000  indetectable en 50% Lancet Infect Dis 2005;5:361

Manifestaciones clínicas Fiebre, adenopatias, aparición de nuevos infiltrados pulmonares Cuadros extrapulmonares con lesiones abscesificantes Formación de granulomas

Precoz n =13 Tardía n = 6 Días 41 (7-109) 358 (258-598) CD4 87 (12-289) 218 (150-521) CV 665.000 360.000 Diseminación 6 Respuesta paradójica 62% 0%

CMV como SRI Retinitis aguda tras inicio de TAR 5/418 pacientes (172 casos con Ig G +) PCR predictor de aparición Menos necrosis retiniana y mas inflamacion Vitritis en pacientes con historia pasada de retinitis. Afectación extraocular AIDS 1999;13:1497

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) Debut tras inicio de TAR Empeoramiento con TAR Componente inflamatorio TAR único tratamiento

Otros SRI infecciosos Reconocido con todo tipo de patógenos… Virus: Varciella-Zoster, B19, herpes virus, papilomatosis,.. Bacterias: Bartonella hensellae, Chlamydia trachomatis, otras micobacterias.. Hongos: Pneumocystis jirovecii, criptococo, tiñas con dermatofitos,.. Parasitos: Leishmania,.. … y no patógenos Tumores: Kaposi, Linfomas.

SRI inmunológicos Sarcoidosis pulmonar Gran infiltración de CD4 Exacerbación de enfermedades autoinmunes Lupus, polimiositis, artritis reumatoide Guillain-Barre similar a primoinfección VIH Rechazo a tatuajes

Tiroiditis autoinmune Análisis de 5 hospitales de Londres 17 pacientes (mujeres de raza negra) Incidencia: 3% en mujeres y 0,2% en varones Tiempo medio entre TAR y Dx: 17 meses Comparados con grupo control CD4 mas bajos (66 vs 218) Mayor Incremento CD4 tras TAR (355 vs 199) Mayor numero eventos C previos (59% vs 20) Medicine 2005;84:98

Dado del incremento de población inmigrante pensar en SRI con patógenos no habituales de nuestro medio

Factores de riesgo para el desarrollo de SRI

Jevtovic (Serbia/Montenegro) Sobre 385 pacientes que inician TAR 65 (16,7%) desarrollan algún tipo de SRI SRI asociado a CD4 < 100 cel/mm3 al inicio del TAR (OR = 2,5) Persistencia de CVP protegía de SRI (OR=0,3). HIV Medicine 2005;6:140

Martin French (Australia) 33 (25%) SRI entre 132 pacientes Análisis univariante CD4 basales (88 vs 237 células/mm3) CV basal (5,36 vs 4,88 log copias/mL) Disminución CV entre semanas 6 y 14 Análisis multivariante Solo CD4 basales < 100 células/mm3 HIV Medicine 2000;1:107

Criptococosis como SRI (Francia) 120 episodios de meningitis cripto en VIH 10 SRI tras inició de TAR Incidencia de 4,2 episodios/100 personas año Asociado a SRI Diseminación (funguemia) Inicio de TAR en primeros 2 meses del diagnóstico CD4 basales < 7 cel/mm3 AIDS 2005;19:1043

Factores riesgo de Tbc (Francia) 37 pacientes con tuberculosis en hospital de Paris 16 (43%) desarrollaron SRI tras TAR Asociado con SRI Inmigrantes subsaharianos Tbc diseminada y/o extrapulmonar Mayor incremento CD4 (% y absoluto) semana 4 Incremento cociente CD4/CD8 en semana 4 Descenso de CV de VIH en semana 4 No significativo CD4 basales (75 vs 128, p = 0,43) CID 2004;39:1709

Susceptibilidad genética Asociados con SRI por Herpes virus HLA: -A2, -B44, -DR4 Polimorfismo en alelo 1 del gen IL-12B Asociado con SRI por micobacterias Polimorfismos en TNF-308 e IL6-174 Hum Immunol 2001;62:157. AIDS 2002;16:2043

Factores de riesgo Cifra de CD4 < 100 células/mm3 Presencia de enfermedad diseminada Rápida caída de la replicación vírica Brusca elevación de CD4/CD8 Inició de TAR en primeras semanas del diagnóstico Factores genéticos?

Aproximación terapéutica Medidas preventivas Retardar el inicio del tratamiento Uso de esteroides

Medidas preventivas Descartar IO subclínicas en pacientes con alto riesgo de SRI CD4 < 100 células/mm3 Condicionantes epidemiológicos Si IO previa, disminuir carga patógenos antes de TAR

Retardar el inicio del TAR En unos casos se puede Neumonía P. jirovecci: esperar al menos 3 semanas Meningitis criptocócica: 2-4 semanas normalización LCR MAI: 3-4 semanas hasta mejoría sintomas En otros casos no LMP ¿R-CMV? Inmunosupresión severa Valorar riesgo progresión vs riesgo de SRI

¿Que hacer en caso de tuberculosis? Actualmente 3 estudios en marcha START (Surafrica). TAR semana 4 vs final del tto ACTG 5221 (varios paises). CD4 < 200; TAR semana 2 vs semana 8-12 EDCTP/WHO (Africa). CD4 220-500; TAR semana 2 vs semana 24 A falta de “guidelines” retardo de TAR hasta 6-8 semanas Valorar TAR precoz + esteroides si inmunosupresión severa

Uso de esteroides en pacientes VIH Se han usado para Prevenir o tratar SRI Prevenir cuadros de hipersensibilidad Disminuir activación inmunológica

Pros y contras de esteroides en VIH A favor Contra Disminuyen activación inmunológica PCP severa Algunos SRI (LMP, tbc,..) CD4 mayores y eventos clínicos menores (BMC Med 2004; 2:17) Incrementos de CD4 en profilaxis de rash con NVP (JAIDS 2003; 33:41) Inmunosupresión? Efectos adversos Diabetes Osteonecrosis (ACTG 349)

Uso esteroides en tbc para prevenir SRI Pericarditis Heart 2000;84:183 59 pacientes. Mediana CD4 = 374 células/mm3 Prednisolona (60 mg con disminución en 6 semanas) vs placebo Tras 18 meses 5 muertes en prednisolona 10 en placebo No diferencias en IO (3 casos de KS en placebo) Pleuritis JID 2004;190:869 199 pacientes en Uganda. Mediana CD4 = 101 células/mm3 Prednisolona (50 mg con disminución en 6 semanas) vs placebo No diferencias en mortalidad, IO o efectos adversos Prednisolona recuperación precoz No diferencias en IO (4 casos de KS en grupo experimental

Estudio OI ART Objetivo: eficacia uso de esteroides como prevención del SRI Consorcio Insight (ESPRIT + CPCRA) Aleatorización a esteroides o placebo CD4 < 200 células/mm3 + IO antes del TAR Hasta que tengamos resultados Uso solo en pacientes muy inmunosuprimidos Periodos cortos de tiempo (6 semanas) Solo en cuadros con mucha respuesta inflamatoria

Conclusión Cuadro frecuente en pacientes con CD4 < 100 cel/mm3 Espectro clínico muy variable Descrito con cualquier microorganismo Gran componente inflamatorio Poca carga bacilar Medidas preventivas si CD4 < 100 cel/mm3 y no IO Si IO Diferir TAR en 2 meses si posible Si precisa TAR precoz con CD4 < 100 cel/mm3 Valorar inicio simultaneo de esteroides Prednisona 0,5-1 mg/Kg con suspensión en 6 semanas