II Encuentro GESIDA Hepatitis B en pacientes con infección VIH E.Ortega Gonzalez UEI Hospital General Valencia

Coinfección VHB / VIH Epidemiología Historia natural de la coinfección VHB: Influencia del VHB sobre el VIH Influencia del VIH sobre el VHB Manejo del paciente coinfectado: Diagnostico, seguimiento Profilaxis: Tratamiento:

VHB/ VIH .Epidemiologia USA VHB aguda Incidencia 12,2 casos / 1000 p HbsAg .prevalencia 7,6% Scott E J. Inf. Dis. 2003;188:571-577. Francia 10% BRESSON-HADNI. Hépato-Gastro. Vol. 2, n° 3, mai-juin 1995 : 245-51 9%C. Eurosida N=530/5883 Konopnick iD.9th European AIDS conference(EACS).Warsaw 2003F9/3 Jamaica 15% Smiklle MF.West Indian Med J . 2003 Mar,.52 (1) 14-17 . Argentina 14% Fainboim H: J Viral Hep 1999; 6:53-57. Australia 6,3% . Lincoln DHIV Medicine. Jul 2003, Vol 4 : 241.

VHB/ VIH .Epidemiologia Plan Nacional del SIDA : En cuesta hospitalaria de pacientes VIH/Sida . Resultados 2002 y análisis de evolución 1995-2002

Centro Sandoval: Carmen Rodriguez.Datos no publicados Evolución de la prevalencia del HBsAg, 1988-2001.Total paciente atendidos Analizados para el VHB 25.322 Infección VHB activa 707 (2,8 %) VIH+ 3,4 % VIH- 1,2 % Centro Sandoval: Carmen Rodriguez.Datos no publicados

Prevalencia de coinfección VIH-VHB (HBsAg+/antiVIH+), 1988-2001

Influencia del VHB sobre el VIH Efectos directo : El VHB podría acelerar la progresión de la enfermedad VIH , pero no existen datos suficientes para confirmar esta hipótesis . Se detecta presencia del VHB y VIH CMP. En los homosexuales la prevalencia del DNA-VHB en las células mononucleres de sangre periférica es casi constante e independiente del nivel de replicación viral o del estado de la enfermedad VIH Proteína X del VHB induce la replicación del VIH . E.C. Seaberg.XIV AIDS Conference.Barcelona 2002 Efecto indirecto : La infeccion cronica por el VHB altera la produccion de citoquinas que podrian en su entorno estimular la replicacion del VIH  VHB en la progresión del VIH A favor (Eskild A . AIDS. 1992 ) En contra Gilson RJ AIDS 1997)(Diamondsstone LS Am J Epidemiol. 199 )

Influencia del VHB sobre el VIH-2 Cohorte Eurosida Mortalidad 100 pers/año: HBsAg+ HBsAg- Mortalidad Global 12* 2.6 (100/persona/año) Hepatopatia 0.5* 0.2 Análisis multivariante Global RR: 1.55* Hepatopatia RR :3.77* CD4 234 274 Coinfección VHC 29.8* 25.5 Incidencia de diagnostico de Sida 13.1* 4.1 Pero no en el ajuste por edad.CD4,diagnostico de Sida,HAART,grupo de riesgo,sexo, origen étnico, región de Europa,y VHC estatus Konopnick ID. 9th European AIDS Conference(EACS).Warsaw 2003F9/3

Influencia del VIH sobre el VHB En la infección aguda : Reduce la incidencia de la ictericia y aumenta la tendencia a la cronicidad (25% vs 5%) (1.2. ) En la infección crónica Menor nivel de transaminasas (5) Superiores niveles de DNA-VHB en suero (3,4) Lesión hepática disminuida Perdida aumentada de AntiHBs.Posibilidad de reactivación de infección. 1.Horvath J .Clin.Infect Dis 1994. 2.Gatanaga H : Eur.J.Clin.Microbiol. Dis 2000. 3 Weller IV.J.Hepatol 1986. 4.Perrillo RP: Ann.Intern.Med 1986 .5. Krogsgaard K.Hepatology.1987.

El impacto de VIH en la progresion VHB La historia natural del VHB se modifica con la coinfección VIH La mortalidad atribuida a causa hepática aumento en los coinfectados ( 14,2/1000 personas año frente a 0,8 en VIH negativos ( Thio CL. Lancet.2002) Con mayor riesgo en los que tenían menos CD4 La seroconveresion de HBeAg es menor en los coinfectados que en los monoinfectados ( 12% frente a 49% en 5 años( Gilson RJC, . AIDS 1997 ) Se ha descrito en los pacientes VIH un cuadro llamado hepatitis colostasica fibrosante similar al que ocurre tras el trasplante hepático y parece ser debido a un efecto citopatico directo del virus (Fang JW. Lancet 1993)

Factores asociados a la cronificación de la infección por el VHB, 1990-2001 Mujer 0,6 < 0,001 ≥ 30 años 0,8 UDI 0,7 0,004 Homosexual 0,023 VIH + 1,2 0,894 1994-1997 1,0 0,943 1998-2001 0,942

Factores asociados a la cronificación de la infección por el VHB, 2000-2001 OR P UDI 0,3 0,032 Homosexual 0,5 0,191 Latinoamérica 2,0 0,113 Otros países* 4,1 0,012 VIH+ 1,2 0,746 *Europa del Este y Asia

Factores asociados a la presencia de antígeno “e” en pacientes HBsAg+,1990-2001

Coinfección VHB/ VIH.Profilaxis VHB Menor Respuesta a la vacunacion No dependia de los CD4 ( Wong EKInt J. STD AIDS.1996) Doble dosis ? No parece aumentar significativamente la respuesta (Fonsecal M.Q) Doble pauta de vacunación? Parece mejorar respuesta (Clemens R. Vaccine 1997)(Rey D Vaccine 2000 USA . Recommendations of the Immunization Practices Advisory Committee ( Acip) MMWR 1991. 40 ug/ a los 0,1,2 y 6 meses European Consensus Group on Hepatitis B Lancet 2000 .Dosis “booster” no recomendadas.Control AntiHBs cada 6-12 meses .

Prevención de enfermedades .En coinfectados Vacuna de la Hepatitis A: Aunque no existe evidencia deu n curso fulminante en los pacientes con coinfección VHB/VIH. (Vento S, : C. N Engl J Med 1998) AASLD recomienda evaluación de pacientes con HC “B” VIH-negativos cada 6 a 12 meses con AFP o ecografia hepatica, o ambos, sobre todo si el paciente está en un grupo de alto riesgo (> 45 años mayor de edad, cirrosis, o una historia familiar de HCC).No existe evidencia en los VIH+ pero se asconseja seguir esta norma. (Lok AS: Hepatology 2001)

Tratamiento HC”B” en VIH La AASLD recomienda en las hepatitis crónicas HBeAg-positivas B con evidencia de enfermedad hepática (el ALT> dos veces normal o necroinflamación en la biopsia)en las hepatitis crónicas HBeAg-negativas con HBV ADN> 100.000 copias/mL deben ser consideradas para el tratamiento. (Lok AS: . Hepatology 2001) El mismo criterio puede aplicarse a las personas con la infección de VIH, con la advertencia que el estado de la enfermedad de VIH debe recibir la prioridad por lo que se refiere a la evaluación y tratamiento porque la morbimortalidad es mayor . Aunque el AASLD no recomienda ninguna biopsia hepática esta puede apoyar una decisión para retardar la terapia Las tres terapias actualmente aceptadas para las hepatitis crónicas B son: Interferón, lamivudina y adefovir..

Manejo del paciente Coinfectado VHB/VIH HBsAg + / HBeAg No procede HAART Si procede HAART No exp.LMV LMV.experiencia >6-12 m. TNF y LMV Como parte del HAART Biopsia Hepática Continua.LMV Biópsia Nada o minima fibrosis Moderada-severa Fibrosis Mod-Severa Fibrosis Minima Fibrosis Tratamiento Monitorizar Higado Añadir TNF al HAART o Adefovir Considerar cambiar a TNF Thio, Choloe.Sem.Clin.Liver Dis .2003

Manejo del paciente Coinfectado VHB/VIH HBsAg / Anti HBe DNA-VHB <100.000 copias/mil > 100.000 copias/mil Monitorizar el higado Usar LMV para el HIV considerar ademas Tenofovir Aplicar como HBeAg Thio, Choloe.Sem.Clin.Liver Dis .2003

Tratamiento En ausencia de HAART El interferón tiene un sitio en el tratamiento , contasas de respuesta del 10-30%en la negativización del DNA-VHB (Marcellin P. Gut 1993 ) ( Wong DK, Gastroenterology 1995) (Zylberberg H. Gastroenterol Clin Biol 1996)1.

Interferon en monoterapia. Estudio Pacientes CD4 IFN dosis %Seroconv.HBeAg Comentarios Serie(1) 6 250 3MU 3( 50%) 4 con VHD y 2 VHC Serie(2) 10 318 3-5 MU 2 ( 20%) Serie(3) 25 480 6 MU 2(8%) 7 con anti VHC Randomizado(4) 14 VIH+ 18 VIH- n.c. 2.5,5 o 10 MU 0 VIH+ 6 (33%) VIH- Randomizado(5) 12 Tratados 13 no tratados Nc 10 MU 1(8.3%) 0 no tratados VIH +con ALT bajas Serie(6) 5 443 5 MU 2 (40%) Serie(7) 26 295 4(15%) Respuesta duradera 1.-Visco et al Gut 19932.-Marcellin et Gut 19933.-Zylberberg Gastroenterol Clin Biol 19964.-McDonald. Hepatology 1987.5.-Wong Gastroenterology 19956.-DiMartinoJ Viral Hepat 19967.-Di Martino Hepatology 2000

Interferón en Coinfectados 141 hepatitis VHB Ag “e” (69 VIH positivo) siguidos durante 45 meses. Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados Di Martino Gastroenterology.2002

Interferón en Coinfectados Las reactivaciones del VHB es más frecuente Di Martino Gastroenterology.2002

Interferon en monoterapia. La respuesta al interferón en los pacientes VIH-HBV puede se más baja que en las personas no infectadas por VIH Los datos sugieren que aquéllos que pueden beneficiarse más son los pacienntes que tienen un ALT elevadas (> 2 ULN), HBV ADN bajo (<2.8 107 copies/mL), y con la función inmune relativamente conservada (CD4> 500). En los pacientes que no precisan HAART El INF puede ser una opción y el interferón pegilado puede ser la opción preferida porque ahorra la toxicidad de HAART y preserva la posible aparición de resistencias

Analogos Nucleosidos y Nucleotidos.Lamivudina y Adefovir Inhiben la replicación del VHB compitiendo con los trifosfatos del nucleosido natural LAMIVUDINA: Eficaz en los HBeAg + y HBeAg- La duración del tratamiento en los HBeAG+ es hasta seis meses después de la seroconversion o un años de media Para las HBeAg – , la duracion es mas prolongada y esta por determinar Respuesta : depende de las ALT de inicio ( 16-18% de media de seroconversion) Dienstag N Engl J Med 1999)Lai . N Engl J Med 1998.) En el ensayo asiático (Chien RN, Hepatology 1999) ALT> 5 tenía un 64% seroconversion HBeAg ALT > 2 del 26% ALT < 2 del 5% Recidivas del 20-40% En los pacientes HBeAg(-) La recaída clínica ( ALT ) es del 90% Los estudios en VIH-HBV muestran seroconversion de HBeAg de 22 a 28% (Benhamou Y. Ann Intern Med 1996 )(Dore GJ (CAESAR). J Infect Dis 1999.)

Lamivudina :Resistencias Las mutaciones ocurren normalmente en el locus YMDD .Las mutaciones se producen por cambio en la posición 204 por cambio de metionina por isoleucina o valina. (Stuyver LJ. Hepatology 2001) Lai C, et al.N Eng J Med. 1998;339:61-68. Leung NWY, et al. J Hepatology. 1999;30:59A. Chang T, et al. Antivir Ther. 2000;5:44A. Benhamou Y, et al. Hepatology. 1999;30:1302-1306

Lamivudina :Resumen Lamivudina no debe usarse como un solo agente en el coinfectado. Su uso en el coinfectado virgen a la terapia para ambos virus probablemente deberá hacerse en combinación con adefovir o tenofovir junto con un régimen del antirretroviral potente Si la mutación aparece, deben continuarse la lamivudina en el coinfectado a menos que sea perjudicial a la terapia eficaz del VIH porquesse han producido rebotes severos e incluso fatales( Lim SG.. Gut 2002) Si la lamivudina se retira hay que supervisar cuidadosamente ALT y HBV ADN. A pesar de la resistencia, la seroconversión de HBeAg se ha producido en el 25% de pacientes que continúan con ella después de la apariencia del mutantes (Liaw Y Gastroenterology 2000) La lamivudina a largo plazo en el VHB después del desarrollo de resistencia es un tema polémico.

Adefovir Aceptado a dosis de 10 mg para tratamiento las hepatitis crónica “B” . Es activo contra el virus lamivudin-resistente solo o en la combinación con el lamivudine. Peters M. Hepatology 2002 Después de 48 semanas de terapia, la seroconversion de HBeAg ocurrio en 12% de cepas resistentes a la lamivudina Marcellin PNew Engl J Med 2003 Las mutaciones al adefovir son raras Un reciente informe demostró una nueva mutación en la polimerasa de HBV (N236T) en 2 de 124 pacientes (1.6%) recibiendo 96 semanas de dipivoxil del adefovir. En una cohorte de 32 VIH-HBV con resistencias se trataron durante 48 semanas con adefovir,se consiguio la reduccion de 4 log. del DNA-VHB y en 2 pacientes se produjo la seroconversion HBeAg ( Xiung S,. 11 [th]International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease, 2003, )

Adefovir. Resistencias

Adefovir.Cambios medios en el DNA-VHB Nivel medio basal 8,64 +- 0,08 copias / ml Benhamou et al : J.Hepatology.2002

Tenofovir Criterio de inclusión Infección VIH no controlada Lamivudina (150 mg /12h.) como parte de régimen TARGA actual Sin experiencia conTenofovir Infección por VHB activa a pesar de la terapia con lamivudina Diseño Abierto , prospectivo no comparativo TDF 300 mg una vez al día se agregó a los pacientes que llevaban Lamivudina de (150 mg/12h.)

Tenofovir en pacientes coinfectados VHB/VIH Mean change from baseline (7.42 ± 0.36 log10 copies/mL) in serum HBV DNA measured by PCR during Tenofovir DF therapy M Bochet. 9 CROI. Poster 675-M

Tenofovir en pacientes coinfectados VHB/VIH Mean change from baseline (102 ± 16 IU/L) in serum ALT levels during tenofovir DF M Bochet. 9 CROI. Poster 675-M

Tenofovir en pacientes coinfectados VIH/VHB D. Cooper TDF 907 Study Objetivos: Evaluar la actividad antiviral de TDF 300 mg sobre el VHB en pacientes coinfectados con VIH/VBH Valorar la seguridad de TDF 300 mg en pacientes coinfectados con VIH/VBH Diseño: Estudio fase 3, doble-ciego, placebo-controlado Tenofovir DF 300 mg o placebo (2:1) añadido a la pauta de fondo de agentes antirretrovirales en 550 adultos pretratados Los pacientes recibieron el fármaco de estudio de forma ciega durante 24 semanas, después todos los pacientes recibieron TDF 300 mg de forma abierta

Tenofovir en pacientes coinfectados VIH/VHB Estudio 907: Características basales de pacientes coinfectados VBH-VIH Tenofovir Placebo (n=12) (n=2) Edad media (a) 40 33 % hombres 100 100 ADN VBH medio (log10copias/mL) 8,74 8,05 ARN VIH medio (log10copias/mL) 3,40 3,43 Recuento CD4 medio (cél/mm3) 497 603 Uso prev. LAM med (a) 3,8 3,4 LAM-R (YMDD) (%) 7(58%) 1(50%) Valor ALT medio (U/L) 71 56 Nº pacientes con ALT anormal 10 1 HBeAg+ 11 1

Estudio 907: Esquema Semana 24 Semana 48 N=550 Tenofovir DF n=368 TARV estable ≥8 semanas aleatorizado 2:1 n=182 The second 24 weeks of the study is open-label. N=550 Placebo Tenofovir DF

Respuesta ADN VBH en Tenofovir DF: Cambio medio desde inicio Basal 12 24 2 2 2 12 12 12 -5 -4 -1 2 ADN VBH (log10 copias/mL) Semanas Placebo (N=): Tenofovir DF (N=): P<0.04 en semana 24 1 -2 -3 -6 3 -7 Placebo Tenofovir DF

Cambio medio desde inicio en ADN VBH por genotipo Cepa salvaje LAM-R (N=4) (N=7) Basal 9,65 8,50 Semana 24 - 5,39 - 4,58

Cambio medio desde inicio en ALT (U/L) PLACEBO (N=): 2 Todos TDF (N=): 12 10 11 ALT (U/L) -40 -30 -20 -10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Semanas en estudio BL 4 8 16 24

Estudio 907: Cambio medio desde inicio en carga viral 0,2 0,0 Tenofovir DF -0,2 ARN VIH-1 log10 c/mL (95% CI) Placebo -0,4 P<0,0001 para todos los puntos de datos -0,6 As this curve indicates, the addition of tenofovir DF, 1 tablet, once-daily, to a stable background regimen resulted in a rapid decrease in viral load of approximately 0.61 log10 copies/mL that was maintained through week 24. -0,8 2 4 8 12 16 20 24 Semanas en estudio Placebo 182 170 179 175 175 173 173 172 TDF 300 mg 368 335 358 353 354 353 346 346

Tenofovir .Conclusión Dosificación una vez al día con Tenofovir DF 300 mg parece tener actividad significativa frente a VBH resistente al LAM y cepa salvaje en pacientes VIH/VBH coinfectados Ningún desarrollo de mutaciones VBH Tenofovir DF se toleró bien en esta población Estudios adicionales del papel de Tenofovir DF en el manejo de VIH/VBH coinfección están justificados

Emtricitabina (FTC) Análogo de nucleósido (citosina) Una cápsula, una vez al día, sin restricciones de comida Larga vida media intracelular Reducciones significativas de HIV RNA Perfil de seguridad favorable Eficacia y seguridad duraderas en pacientes naïve y pretratados Gran potencia in vitro frente a VHB: FTC IC50 = 0.026 µM (céls HepG2 2.2.15) 3TC IC50 = 0.067 µM (céls HepG2 2.2.15) Un estudio de 96 semanas con FTC demuestra la pérdida de HBeAg de 51% y seroconversion del anti-HBe en 29% de los pacientes Gish R. Hepatology. 2002 .