LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN GENÉTICA Y PATOGENIA Encarna Bureo Servicio de Hematología

LEUCEMIA EN EL SÍNDROME DE DOWN INCIDENCIA 1-2% RIESGO * Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA): 20 veces > no- S. Down * Leucemia Megacarioblástica (LMA-M7) 500 veces > Aunque en términos absolutos la incidencia de Leucemia en el SD es baja, 1-2%, sin embargo los niños con SD tienen una presisposición especial a desarrollar leucemia.

Leucemia megacarioblástica (LMA-M7) Leucemia Transitoria (LT) / Trastorno Mieloproliferativo Transitorio (TMT) Recién Nacidos Síndrome Down 10% Proliferación células blásticas (SP) Cuadro clínico variable Remisión espontanea 30% Leucemia megacarioblástica (LMA-M7) (antes de los 4 años) Síndrome mielodisplásico

PATOGENIA LMA-M7 LT/TMT Mutaciones somáticas GATA1

GATA1 (47kDa) GATA1s (40kDa)

La combinación de mutaciones somáticas del gen GAT1 y la trisomía 21, da lugar al proceso leucémico o transformación leucémica en un periodo muy precoz y muy sensible de la hematopoyesis, periodo intraútero. Al principio o de RN, una proliferación anormal de megacariocitos, se acumularía resultando en la leucemia transitoria, que desaparece espontaneamente con la eliminación total del clon leucémico. Sin embargo, algunos casos, un clon latente puede persistir y favorecido por eventos nuevos, aún no bien definidos dar lugar a la LMA-M7, precedida por… Otros eventos genéticos y epigenéticos

1) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

Sobreexpresión génica GATA1s CROMOSOMA 21 + Trisomía 21 Sobreexpresión génica RUN RUNX1/AML1 ETS2 APP ERG3 BACG1 LEUCEMIA

                                                                                           GATA1 Model of GATA1 function in hematopoiesis and leukemogenesis. a) Normal hematopoietic progenitors express both GATA1 isoforms, leading to appropriate development of erythrocytes, granulocytes and megakaryocytes. (b) In the absence of full-length protein, GATA1s cannot effectively support normal blood cell development. Erythrocytes are blocked in maturation and megakaryocytes are dysplastic and mildly hyperproliferative. In some individuals, granulopoiesis is also affected. (c) In the absence of full-length GATA1, synergy between GATA1s and trisomy 21 commits the megakaryocyte lineage to dramatic proliferation and the leukemogenic pathway. Nature Genetics 2006 (J Crispino) Nature Genetics 2006

1) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

Leucemia transitoria (LT/TMT) ¿Porqué remite? a) Trastorno de la hematopoyesis fetal a nivel hepático Disminución fisiológica prenatal: apoptosis, diferenciación Desaparición del clon leucémico en el periodo neonatal

Leucemia transitoria vs LMA-M7 ¿Qué los diferencia? b) LT/TMT >MYCN LMA-M7 > gen CDKN2C Expresión Ag. PRAME Nizetic 2004

1) ¿Qué factor del Síndrome Down favorece la mutación GATA1? ¿Qué papel desempeña la trisomía 21? 2) a) ¿Porqué la LT/TMT unas veces remite y otras evoluciona a leucemia megacarioblástica (LMA-M7)? b) Si en ambos procesos se observan mutaciones del GATA1, ¿Qué factor los diferencia? 3) Toda mutación del GATA1 en RN-SD predice una LMA-M7?

La respuesta se desconoce Estudios prospectivos: - Análisis sistemático de la sangre periférica de todos los recién nacidos con S. Down - Seguimiento de la evolución clínica y analítica

3ª Eventos genéticos y epigenéticos nuevos LEUCEMIA MEGACARIOBLÁSTICA – SÍNDROME DE DOWN Tres condiciones : 1ª Trisomía 21 2ª Mutación del gen GATA1 3ª Eventos genéticos y epigenéticos nuevos

Alteraciones citogenéticas en Leucemias S. Down 215 pacientes con LLA-SD 189 pacientes con LMA-SD (1992-2005) E Forestier. Hematologica Nov. 2007

LLA LLA- S. Down Hiperdiploidía t(12;21) t(1;19) t(4;11) t(9;22) Hiperdiploidía (11%) t(12;21) (10%) t(8;14)(q11;q32) + X del(9p)

LMA-M7 S. DOWN LMA t(8;21) inv(16) t(15;17) t(1;22) [M7] del(7q) +8 11q23/MLL t(8;21) inv(16) t(15;17) t(1;22) [M7] dup(1q) del(7q) +8 del(16q) +21

LMA-M7 y Síndrome de Down Gran paradoja: Mayor riesgo de padecer leucemia y Mayor sensibilidad a la quimioterapia Y Ravindranath. JCO 2003

Factores genéticos y pronóstico en la leucemia del Síndrome de Down LMA-M7 Pronóstico excelente en SD (SLE: 80-100%) vs Pronóstico sensiblemente peor en no-SD (SLE:40%) Diferencias biológicas entre ambos grupos

Células leucémicas - ARA-C ( LMA-M7-S. Down ) Elevada sensibilidad: - otras drogas Niveles altos de U-ara-C (uridina arabinosido) CBS (21q22.3) SOD1 Taub 2006

Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA-SD) Pronóstico sensiblemente peor vs LLA no-SD - No > sensibilidad al ARA-C o la DNR - Mayor mielotoxicidad al metotrexato - No hiperdiploidía (niveles de MTX intracelular).

Conclusión La patogenia de la leucemia en el Síndrome de Down, ha generado un gran interés entre clínicos e investigadores. Esta leucemia es un modelo único para estudiar la asociación entre la biología y la respuesta al tratamiento.