Luis Madero. Jefe del Servicio de Oncohematología Pediátrica H. Infantil Universitario Niño Jesús Catedrático de la U. Autónoma de Madrid.

Presentación del tema: "Luis Madero. Jefe del Servicio de Oncohematología Pediátrica H. Infantil Universitario Niño Jesús Catedrático de la U. Autónoma de Madrid."— Transcripción de la presentación:

1 Luis Madero. Jefe del Servicio de Oncohematología Pediátrica H. Infantil Universitario Niño Jesús Catedrático de la U. Autónoma de Madrid

2 Julián Sevilla. Médico adjunto Servicio de Hemato-Oncología Pediátrica H. Infantil Universitario Niño Jesús ESPECIFICIDAD DE LA TERAPIA DE LAS LEUCEMIAS EN EL SÍNDROME DE DOWN

3

4 Primeras descripciones Mongolism and congenital leukemia Schunk GJ, Lehman WL. J Am Med Assoc 1954; 155: 250-251 The simultaneous occurrence of leukemia and mongolism; report of four cases. Krivit W, Good RA. AMA J Dis Child 1956; 91: 218-222.

5 Diferencias leucemia aguda mieloblástica y linfoblástica con niños sin síndrome de Down

6 Diferencias frente a niños sin síndrome de Down en leucemia mieloblástica Lie SO. Eur J Pediatr 1989; 148: 382-388 “…Estos pacientes (Down) son más sensibles de lo habitual a la terapia citotóxica…. Entre 1975-86 tratamos 16 pacientes … Perdimos tres en la inducción, el resto alcanzaron la remisión y permanecen libres de enfermedad”

7 Diferencias frente a niños sin síndrome de Down Ravindranath Y et al. Blood 1992; 80: 2210-2214

8 Diferencias en los resultados terapéuticos Ravindranath Y et al. Blood 1992; 80: 2210-2214

9 ¿Se confirmó posteriormente? Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

10 ¿Se confirmó posteriormente?

11 68% 35% Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615 ¿Se confirmó posteriormente?

12 Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

13 Conclusiones 1.Mejor respuesta a quimioterapia convencional 2.Mayor toxicidad a la quimioterapia 3.Mayor mortalidad en caso de intensificar la quimioterapia 4.No existe indicación de trasplante en 1ª remisión completa

14 Webb DKH. Br J Haematol 2005; 131: 3-7

15 Rao A et al. Br J Haematol 2005; 132: 576-583 MRC AML 10 y AML12

16 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia Leucemia mieloblástica Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

17 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

18 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

19 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia Los mieloblástos en pacientes con síndrome de Down son más sensibles Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

20 No solo para LMA M7 Lange BJ et al. Blood 1998; 91: 608-615

21 ¿Cuál es la base química de estas diferencias?

22 Cistationina beta sintetasa (CBS)

23 ¿Cuál es la base química de estas diferencias? Aumento de incorporación del Ara-CTP al DNA

24 ¿Cuál es la base química de estas diferencias? Aumento de Ara-CTP Wayne State University School of Medicine, Detroit

25 ¿Cuál es la base química de estas diferencias?

26

27

28 Descenso de dCTP

29 ¿Explica esto todas las diferencias?

30 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

31 ¿Explica esto todas las diferencias? Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down Aumento de actividad de superóxido dismutasa

32 Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down Exon 2 Síndrome de Down Exon 2 No síndrome de Down GATA 1 40 kDa GATA 1 50 kDa

33 Mutaciones en GATA1 en leucemia megacarioblástica de pacientes con síndrome de Down Exon 2 Síndrome de Down Exon 2 No síndrome de Down GATA 1 40 kDa GATA 1 50 kDa CDAlfCDAsfCDA gen Expresión de CDA Expresión de CDA Síndrome de Down No síndrome de Down CITIDINA-DEAMINASA

34 ¿Cuál es la base química de estas diferencias? Aumento metabolismo de Ara-C a Ara-U Ara-U Ara-CTP

35 ¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica?

36 Estudiar grupos de riesgo: edad Gamis AS. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 13-20

37 ¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica? Estudiar grupos de riesgo: ALCANZAR REMISIÓN EN EL DÍA +7 Gamis AS. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 13-20

38 ¿Cuál es el futuro en leucemia mieloblástica? 1.Reducir dosis sin afectar a la supervivencia (A2971) 2.Eliminar o reducir la profilaxis en SNC

39 ¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica?

40 Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

41 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia Leucemia linfoblástica Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

42 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia 1.Los mieloblástos en SD son más sensibles 2.Los linfoblastos no difieren en su sensibilidad de los de niños sin SD Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

43 ¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica? Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049

44 ¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica? Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049 1983 - 1989 1989 - 1995

45 ¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica? Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

46 ¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica? Primera Peor inducción a la remisión en los grupos de riesgo estándar Whitlock JA. Blood 2005; 106: 4043-4049

47 ¿Por qué el riesgo estandar tiene peor pronóstico? Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602 1.Uso de antraciclinas en alto riesgo

48 ¿Por qué el riesgo estandar tiene peor pronóstico? Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602 1.Uso de antraciclinas en alto riesgo 2.Factores biológicos desfavorables en estudios retrospectivos

49 ¿ Factores biológicos desfavorables en estudios retrospectivos ? Basal M et al. Lymphoblast biology and outcome among children with Down syndrome and ALL treated on CCG-1952. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28 Subgrupos específicos tienen igual pronóstico que en población sin síndrome de Down TEL-AML1 Hiperdiploides

50 ¿Ocurre lo mismo en la Leucemia linfoblástica? Segunda Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602 1.Mayor toxicidad de los fármacos empleados 2.Mayor susceptibilidad a las infecciones 3.Mayor susceptibilidad a otras complicaciones

51 Mayor toxicidad por quimioterapia Metotrexate Retraso en su eliminación Alteraciones en su poliglutaminación Aumento de la depleción del folato reducido por sobrexpresión de CBS Sobreexpesión del transportador de folato reducido (crm 21) Whitlock JA. Br J Haematol 2006; 135: 595-602

52 Mayor toxicidad por quimioterapia Células mononucleares Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

53 Diferencias en la sensibilidad a quimioterapia 1.Los mieloblástos en SD son más sensibles 2.Los linfoblastos no difieren en su sensibilidad de los de niños sin SD 3.Las células mononucleares no son más sensibles, lo que no explica la toxicidad a quimioterapia Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

54 Infección Aumento de estomatitis por quimioterapia Disfunción de linfocitos B y T Alteración de la función fagocítica Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

55 Infección Aumento de mortalidad infecciosa durante la inducción a la remisión y posteriormente Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

56 Otras complicaciones 1.Hiperglicemia 2.Mayor duración de la hospitalización 3.No mayor número de complicaciones cardiacas Basal M et al. Pediatr Blood Cancer 2005; 44: 21-28

57

58 Conclusiones La leucemia mieloblástica tiene mejor pronóstico Se tratan de definir grupos de riesgo

59 Conclusiones La leucemia linfoblástica tiene pronóstico comparable de acuerdo a grupos de riesgo

60 Conclusiones Mayor número de complicaciones durante el tratamiento

61

62 Muchas gracias

63

64 Sensibilidad a quimioterapia Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251

65 Sensibilidad a quimioterapia Zwaan CM et al. Blood 2002; 99: 245-251