ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LAS DISLIPIDEMIAS Capitulo 3 ABORDAJE DIAGNOSTICO DE LAS DISLIPIDEMIAS Cristina Haydee Cortes Salazar

¿COMO SE EVALUA UN PACIENTE CON DISLIPIDEMIA?

HISTORIA CLINICA COMPLETA: 1.-Enfermedades cardiovasculares relacionadas con aterosclerosis 2.-Historia familiar Muertes cardiovasculares prematuras Pancreatitis Hta Diabetes Obesidad dislipidemias 3.-factores de riesgo cardiovascular *glucocorticoides *retinoides *bloqueadores-beta *estr0genos *progestagenos *antirretrovirales *antihipertensivos *tabaco *HTA *Diabetes tipo 2 *Intolerancia a la glucosa *Síndrome metabólico 4.- medicamentos =>alteran perfil lípidos 5.- alcoholismo

6.- causas secundarias de dislipidemias *hipotiroidismo *Sindrome nefrotico *colestasis *insuficiencia renal *hiperglucemia 7.-evaluación de dieta y de la actividad física

EXPLORACION FISICA: XANTOMAS TENDINOSOS ERUPTIVOS TUBEROSOS Pápulas pequeñas Borde eritematoso Centro blanquecino Confluentes Frecuente en sitios de presión Nodulos Rodillas y codos Irregulares Poco moviles Lesiones dependientes de la dermis Protuberancias _ talón Aquiles, extensores manos Dx. Hipercolesterolemia familiar Aparicion depende de la edad Dx. Trigliceridos arriba de 1000mg/dl desaparecen cuando se normalisan Dx. Disbetaliproteinemia o hipercolesterolemia familiar Raro … deposito lipidico de color amarillo en pliegues de manos XANTHOMATA ESTRIADA PALMARIS bisbetalipoproteinemia o colestasis Dificil de diferenciar de roce zapato --TAC ,resonancia--

XANTELASMA ARCO CORNEAL Lípidos en piel de parpados INICIO: ven pápulas incoloras en parpado inferior Crecen y toman color blanquecino se unen = placas Descrita en H.F + hipoalfalipoprotinemia ARCO CORNEAL Deposito de lípidos en el margen de la cornea Prevalecía aumenta con edad

DISMINUCION EN INTENSIDAD DE PULSOS POPLITEOS, PEDIOS Y TIBIALES POST. Estimación del índice tobillo/brazo = aterosclerosis insuf. Arterial de miembros inferiores 0.5-0.9 por claudicación intermitente Valores menores de 0.9 aterosclerosis + riesgo muerte cardiovascular infarto del miocardio enf. Vascular cerebral 0.21-0.49 dolor en reposo < 0.2 pronostico perdida de extremidad División de presiones sistólicas =índice tobillo/brazo

PRESION ARTERIAL sistólica diastolica 120 mmhg 80 mmhg optima HTA 140 mhg o mas 90 mmhg o mas 80-89 prehipertension 120-139

Hipertensión estadio I 140-159 mmhg 90-99 mmhg Hipertensión estadio II Mayor 100 mmhg Mayor 160 mmhg

OMS INDICE DE MASA CORPORAL Indicador de la cantidad de tejido adiposo Optimo: 20 y 25 kg/m2 Sobrepeso: 25 y 29.9 kg/m2 Obesidad: = o + 30 kg/m2 Asia pacifico IMC 23-24.9 obesidad +25 + riesgo dislipidemias rebasa IMC de 25 Mexicanos obesidad = o + de 27

OMS PERIMETRO DE CINTURA México Forma + accesible de estimar la cantidad de grasa intraabdominal OMS 88cm 102 cm México + de 90 cm  aumento 40% diabetes tipo 2 o HTA Mujeres 84 cm Sec. Salud = 90 cm ambos

SI EL DESENLACE ES HTA PUNTO DE CORTE MENOR DE 94cm PARA AMBOS FEDERACION INTERNACIONAL DE DIABETES Latinoamérica 90cm 80cm Encuesta nacional de salud 2000 Mejor cap. Dx. diabetes 95.3 cm 96.6 cm SI EL DESENLACE ES HTA PUNTO DE CORTE MENOR DE 94cm PARA AMBOS S. 0.6 ES 0.6 VP - 0.95 VP + 0.09 S. 0.65 E. 0.65 VP- 0.95 VP+ 0.12

MEDICION DE CINTURA Mitad de la línea trazada entre borde inferior de costillas y borde superior de la cresta iliaca A nivel de la línea axilar anterior

ESTUDIO DE FAMILIA Familiar combinada Hipelipidemias primarias Nuevos casos Incluir a familia en Tx. Miembros familia fallecidos: Edad defunción Causa enfermedades *Edad *complicaciones vasculares *Diabetes *HTA *Edad de presentación de afectación vascular *Lípidos sericos

EXAMENES DE LABORATORIO Química sanguínea Fosfatasa alcalina Examen general de orina

DISLIPIDEMIAS POR FARMACOS

DIURETICOS + EFECTO NEUTRO SOBRE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS Diuréticos de asa TIAZIDAS + Similar a las tiazidas concentración : colesterol LDL 5-10% triglicéridos 5-15% Dosis mayores a 50mg/dia de hidroclorotiazida EFECTO NEUTRO SOBRE METABOLISMO DE LIPOPROTEINAS Dislipidemias + en mujeres posmenopáusicas Colesterol HDL no significativo

Cardioselectivos y predominio beta-1 BLOQUEADORES-BETA Estimulación alfa (= supresión beta adrenergica)  - actividad de la lipasa lipoproteica  -catabolismo de lipoproteínas ricas en triglicéridos trigliceridos 10-40% colesterol HDL 5-20% Colesterol LDL no significativo Cardioselectivos y predominio beta-1 -efectos Pindolol y bisoprolol Dislipidemia es mayor empleo de: 1.- propanolol 2.- atenolol 3.- metropolol Hipertrigliceridemia modifica la composición de las HDL Aumento del catabolismo

Bloqueadores de canales de calcio OTROS ANTIHIPERTENSIVOS (INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA, BLOQUEADORES DE CANALES DE CALCIO, BLOQUEADOREAS ALFA ADRENERGICOS) Bloqueadores de canales de calcio Bloqueadores alfa adrenérgicos Inhibidores De enzima convertidora Aumentan colesterol HDL 2-5% Disminuyen colesterol LDL 5% Triglicéridos 5-15% Poca magnitud sobre la sensibilidad a la insulina y los lípidos sanguíneos No modifican la concentración de los lípidos *Ausencia de efecto *reducción de 5% en colesterol LDL y triglicéridos + factibles en casos en que - albuminuria Limitado ya que algunos como DOXOZASINA  tasa mayor de IC y eventos cardiovasculares

ESTROGENOS Concentración de colesterol LDL 7-20% + colesterol HDL 5-20% + concentración de triglicéridos 10-40% Aumentan el num. De receptores LDL No deben ser usados por via oral en Px. Con hipertrigliceridemia (+300 mg/dl) Vía de administración determinante mayor de gravedad Acciones son dependientes de dosis empleada Explicación de incremento del colesterol HDL + expresión de apo A-I Actividad lipasa hepática expresión del receptor SR-BI + 50% tasa de síntesis de componentes VLDL + estrógenos sintéticos Efecto no se observa cuando admo. VIA TRANSDRMICA - Actividad de la lipasa lipoproteíca => hipertrigliceridemia

Aumentan expresión de lipasa hepática PROGESTAGENOS Triglicéridos 20% Colesterol HDL 25-30% +colesterol LDL 6-13% P. Sintéticos = derivados de testosterona NORETISTERONA Aumentan expresión de lipasa hepática P. Naturales MEDROXIPROGESTERONA MEDROGESTONA Mismos efectos adversos Pero menor magnitud

TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL Uso combinado de estrógenos y progestagenos por vía oral  + colesterol LDL 10-15% discretos en colesterol HDL R= variables triglicéridos MEDROXIPROGESTERONA – gravedad de hipertrigliceridemia TIBOLONA - colesterol HDL R= modulada por tipo de progestageno Efectos de la terapia de reemplazo hormonal son modulados por la coexistencia de hiperglucemia CUIDADO mujeres con diabetes en descontrol con hipertrigliceridemia NORETISTERONA .- - colesterol HDL revierte hipertrigliceridemia (estrógenos)

ANTICONCEPTIVOS ORALES Efecto sobre lípidos sanguíneos depende tipo de andrógeno empleado + efectos adversos Progestageno con acción androgenica (LEVONORGESTREL) Progestagenos de 3ra. Generación GESTODENO Y DESOGESTREL – efectos adversos LDL y HDL + colesterol LDL 10% + Trigliceridos 50% - colesterol HDL 15%

MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTROGENOS Colesterol LDL 10-20% No modifica el colesterol HDL Conectracion trigliceridos es variable DANAZOL Colesterol LDL 10-40% Colesterol HDL 50% Trigliceridos no cambia

HORMONA DEL CRECIMIENTO Admo. Corrige alteraciones lipidias de la deficiencia de hormona de crecimiento (acumulo de LDL) Px. Sin deficiencia de hormona de crecimiento Hipertrigliceridemia y colesterol HDL bajo - Colesterol LDL Colesterol LDL 10-25% Efecto mínimo triglicéridos y colesterol HDL SOMATOTROPINA

X hipertrigliceridemia grave y historia de quilomicronemia RETINOIDES ISOTRETINOINA + colesterol LDL 15% Triglicéridos 35-144% Hiperlipidemia = sujetos con hiperlipidemia preexistente o con diabetes m. ACITRETINA X hipertrigliceridemia grave y historia de quilomicronemia

Ciclosporina + esteroides INMUNOSUPRESORES Recipientes de transplantes desarrollan hiperlipidemia  corticosteroides + otros medicamentos (efectos lípidos sanguíneos) Ciclosporina + esteroides - azatioprina + colesterol LDL 10-50% Triglicéridos 5-70% Colesterol HDL 5-90% Ciclosporina + Col. LDL 31% + apoB 12%

Compite con estatinas para ser metabolizada por cyp P450 3 A 4 Aumenta expresión del gen del factor SRBEP-2  síntesis hepática de colesterol y triglicéridos Inhibe conversión del colesterol en sales biliares  síntesis de lipoproteínas Compite con estatinas para ser metabolizada por cyp P450 3 A 4 Aumenta riesgo de tener efectos musculares por estatinas PRAVASTATINA Y FLUVASTATINA

ANTIPSICOTICOS ANTICONVULSIVANTES Clozapina y el haloperidol + concentración de triglicéridos 30-40% Efectos largo plazo menores ANTICONVULSIVANTES + colesterol 5-15% Colesterol HDL variable + COLESTEROL 15% + COLESTEROL HDL 30% FENITOINA Y FENOBARBITAL CARBAMAZEPINA

DIAGNOSTICO POR SINDROMES Y ETIOLOGIAS Análisis por síndromes facilita el Dx. Diferencial de las dislipidemias

DIAGNOSTICO DIF. DE HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA Colesterol total + de 200 mg/dl Triglicéridos – de 150 mg/dl Colesterol HDL + de 60 mg/dl = ALTA DENSIDAD Colesterol LDL + de 130 mg/dl = BAJA DENSIDAD 1.- ¿acumulo de lipoproteínas de alta o baja densidad?

Colesterol >300 mg/dl (no HDL >220) hipercolesterolemia familiar hipotiroidismo colestasis síndromes nefroticos Hipercolesterolemia poligenica y hiperlipidemia familiar combinada + FRECUENTES Colesterol entre 200 y 300 mg/dl: consumo excesivo grasas saturadas y colesterol Medicamentos Obesidad

HIPERCOLESTEROLEMIA AISLADA GRAVE Única causa primaria HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Dislipidemia con + riesgo de ateroesclerosis Autosomica dominante Autosomica recesiva 1/1000 000 en homocigotos 1/500 habitantes heterocigotos Encuesta nacional enfermedades crónicas Perfiles de lípidos compatibles -1% adultos Sobreviven de IAM esta en 5% de los casos

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR Receptor de superficie para LDL HF causada mutación que lo codifica Brown y Goldstein (1970) Mutaciones en Apo B Modifican su afinidad por receptor LDL Defectos en gen PCSK9 – fenotipo autosomico dominante Defecto en gen ARH –autosomica recesiva

CUADRO CLINICO HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR homocigota heterocigota Autosomica dominante Detectable en nacimiento (sangre cordón umbilical) col. Total <92 col. LDL >41 homocigota heterocigota Colesterol + de 500 mg/dl rara Se asocia consanguinidad + común Colesterol total 300-400 mg/dl Triglicéridos ligeramente elevados (1/3) acumulo remanentes o de IDL ½ casos bajo colesterol HDL (**) XANTOMA Eventos coronarios 2 veces + xantomas Duración y magnitud ARCO CORNEAL Complicación: cardiopatía isquemica prematura Síntomas coronarios H. 45%- 50 años 75%-60 años , 80%-70 años M. 20, 45 75 %

Riesgo relativo en adultos Riesgo disminuye con la edad Estudios con base en Inglaterra 1000 heterocigotos ESTATINAS Riesgo relativo en adultos Muerte cardiovascular 125 Mujeres 20-39 años 10.12 hombres 5.36 mujeres homocigotos Riesgo disminuye con la edad Ateromas en válvulas aorticas y mitral, arterias pulmonares, aorta torácica y abdominal

Autosomica recesiva Hipertrigliceridemia es mayor Gran tamaño + tuberosos

DIAGNOSTICO HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR FH sospechada cualquier caso con colesterol por arriba de 300mg/dl o cuando a habido evento cardiovascular a edad prematura MEDPED alta especificidad (0.98) todos grupos (familia o general) Sensibilidad baja (0.54) en población general Es mayor en familiares (0.8-0.85) Para clasificar a los familiares de un probando se crearon los criterios diagnostico: Se confirma con detección de xantomas tendinosos en caso índice o algún familiar

FISIOPATOLOGIA Y GENETICA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR FISIOPATOLOGIA Y GENETICA Las LDL captadas por hígado  inhibición en producción hepática de lipoproteínas Interacción receptor LDL-apoB-100 = LDL sea eliminado del plasma Defectos en el receptor LDL Defectos en apoB Defectos en proteínas que regulan transito del receptor LDL a superficie Por acumulo en plasma de LDL R= Aumento producción hepática de lipoproteínas y disminución de depuración de precursores de LDL La dislipidemia de HF por: defectos en eliminación LDL aumento en producción de LDL (concentración alta de colesterol serico)

DEFECTOS EN EL GEN DEL RECEPTOR LDL (OMIM 143890) Es un ligando de 839 aminoácidos Se unen 2 posibles ligandos = apoB O apoE + de 800 mutaciones en el receptor LDL En el brazo corto distal de cromosoma 19 = 18 exones/17 intrones Afectan en cualquier parte del ciclo que inicia síntesis de receptor LDL Termina internalizacion de la lipoproteína liberación y reciclamiento de receptor a sup. Cel. Región promotora 2 regiones ahí se unen factores nucleares 2 mol. Sp1 y 1 mol. SREBP = inicie expresión

45 min Produce proteína precursora alto cont. De manosa Adquieren cadenas de carbohidratos = cambian estructura y aumentan peso molecular 45 min Membrana cel. Invagina = vesícula endocitica En membrana cel. “coated pits” = interactúan proteína clatrina (mantiene alineado en sup. Cel.) Vesículas se disocian = endosomas

10 MIN. Permite que el receptor se recicle y vuelva a la membrana cel. En el interior pH – 6.5  permite disociación del complejo lipoproteína-receptor LDL 10 MIN. Colesterol obtenido **suprime la actividad de la HMG-CoA reductasa **Activa ACAT - Síntesis intracelular de colesterol Almacenarlo como esteres de colesterol Enzima encargada de esterificar colesterol

Mutaciones receptor LDL : 5 categorías por consecuencias funcionales de mutación Clase 1 Falla completa para producir receptor inmuprecipitable -- casos muy graves– reducen numero de receptores LDL funcionales Clase 2 Mas común . Defecto en transporte entre RER y AG ; 2 subtipos: 2ª.- proteína no puede ser transportada fuera de RER 2b.-parte del receptor maduro es expresado en la sup. celular Clase 3 Defecto en la unión a la apoB de la LDL al receptor mayoría alelos mutantes en receptor LDL producen proteínas con + de un tipo de defecto. Proteína del receptor trasportada normal a sup. Cel. Pero solo une lipoprot. Ricas en apoE

Clase 4 Clase 5 Mutación = defecto en la internalizacion 4ª.- mutación esta en el dominio citoplasmático del receptor y afecta secuencias necesarias para migración de complejo receptor-lipoproteína hacia vesículas 4B.- se encuentra en dominios del receptor que facilitan la union a la membrana cel. R= receptores pobre adherencia a sup cel. Clase 5 Defecto en disociación acido dependiente del receptor y el ligando en el endosoma  esencial en reciclaje de receptor

Metodologías para identificar mutaciones receptor LDL + utilizada es yamamoto Gravedad de enf. Es modulada por el tipo de mutación. Las que eliminan producción de receptor = + graves Las que cambian sentido de transcripcion del receptor = conservan cierta funcionalidad

MUTACIONES DEL RECEPTOR LDL mexicanos 46 probandos Enf cardiovascular 45 casos 80% en probandos Se demostraron xantomas tendinosos en todos casos Col. 338 +- 134 Co. LDL 258 +- 122 Edad menor a la de los probandos Estudio familiares  68 casos nuevos Todos los casos = autosomica dominante 17 casos con mutaciones en receptor LDL Colesterol 360+- 63 Colesterol LDL 287 +- 62

DEFECTOS EN EL GEN DE LA apoB (OMIM 14401,0) Diferencia es atribuible a que un porcentaje de las LDL contienen en su superficie a la apoE  puede servir como ligando para que las partículas sean depuradas por el receptor LDL 10% de afinidad normal por el receptor LDL 1er. 1989 sustitución de arginina por glutamina en la posición 3500 Concentraciones de colesterol menores que los causadas por defectos en receptor LDL ---menos xantomas tendinosos---- Solo 2 familias con este defecto Defecto de afinidad al receptor - frecuente Cambio de arginina por cisteina en posición 3531 1995 1era. mutación triptofano por arginina (escocia) y asiáticos

Único caso en Latinoamérica Hombre de 44 años Colesterol 370 mg/dl Colesterol LDL 300 mg/dl Colesterol HDL 32 mg/dl Triglicéridos 189 mg/dl Padre originario de cataluña epaña Xantomas tendinosos en probando Tres de sus 4 hijos con hipercolesterolemia

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR AUTOSOMICA RECESIVA (MIM603813) Su cuadro clínico es intermediario entre la forma heterocigoto y homocigoto de la HF autonómica dominante *Región en cromosoma 15q25-q26 *locus 1q36.1-p35 .- proteína de 308 aminoácidos … adaptador a la membrana del receptor –ldl dominio proteína ARH – receptor LDL Lesiones vasculares entre 40 a 60 años , xantomas grandes

Tx. Estatinas reducción de mortalidad total …..mejor relación costo/eficacia La respuesta al tratamiento depende del numero e receptores LDL funcionales 20% Resinas tx. Complementario .. Poco eficaz con efectos colaterales gastrointestinales

CAUSAS SECUNDARIAS SINDROME NEFROTICO + de cifras de LDL, VLDL y IDL La magnitud de la hipercolesterolemia esta en relación con la gravedad de l albuminuria SINDROME NEFROTICO + de cifras de LDL, VLDL y IDL HDL normal o baja + colesterol, triglicéridos y fosfolipidos Se desconoce mecanismos de sobreproducción hepática: De la viscosidad plasmática - en presión oncotica hipoalbuminemia Sobreproducción hepática de colesterol, triglicéridos, fosfolipidos y lipoproteínas de baja densidad Perdidas pequeñas de albúmina por la orina se asocia con incremento en la concentración del colesterol serico

DISMINUCION DE LA ACTIVIDAD DEL RECEPTOR LDL Aumento de la concentración de colesterol hepático  cambios adaptativos en hepatocito Inhiben la expresión del factor SREBP-1(regulador de la expresión del gen del receptor LDL Acumulo de lipoproteínas de baja densidad en el plasma

PERDIDAS URINARIAS DE LIPOPROTEINAS Y OTROS COMPUESTOS Perdida de macromoléculas en la orina a sido implicada en la génesis de la hiperlipidemia Px. Con SN existencia de HDL apoAI apoCll fosfolipidos cidos grasos esteres de colesterol Perdida de HDL explicacion de niveles bajos