Efectividad del Tratamiento con AEE en la Anemia Secundaria a QT Dr. Javier de Castro Carpeño S. Oncología Médica jcastro.hulp@salud.madrid.org 23 de Octubre de 2008

Efectividad del Tratamiento con AEE Incremento Hb Reducción transfusiones Mejora Calidad de vida Eficacia Morbilidad Mortalidad Seguridad

Seguridad Eficacia ASCO/ASH 2002 EORTC 2004 J Clin Oncol. 2002;20:4083 Eur J Cancer 2004;40:2201

Eficacia Seguridad ODAC FDA 5/2007 EORTC 2007 ASCO 2008 EMEA 7/2008

Controversias de empleo de los AEEs Cuestiones de seguridad / Efectividad Los AEEs han demostrado aumento de Hb reducen la incidencia transfusional mejora la calidad de vida ¿Realmente es eficaz el uso de AEEs? Niveles de Hb para el inicio de tratamiento Niveles de HB objetivo Perfil del paciente Administración de hierro

Objetivo del tratamiento de los AEEs EORTC ASCO/ASH Objetivo Mejorar la calidad de vida y prevenir las transfusiones (grado A) Incrementar Hb y disminuir transfusiones - Bokemeyer et al. EJC 2007. Actualización disponible en http://services.choruscall.eu/links/eso070921.html - American Society of Clinical Oncology (ASCO) & American Society of Hematology (ASH) Rizzo JD, et al. JCO 2007

AEEs aumentan la Hemoglobina Health Technology Assessment 2007

Cambios en los niveles de HB Health Technology Assessment 2007

AEEs reducen el requerimiento transfusional The difference in transfusion rates (darbepoetin alfa – placebo) showed a significant treatment effect when measured by either K-M or crude rates. Overall, darbepoetin alfa treatment, compared with placebo, led to lower rates (23% vs 43%, respectively) and decreased risk of transfusions: HR (95%CI) = 0.46 (0.39, 0.55). Ludwig, ECCO 2007.

AEEs y Calidad de vida

AEEs mejoran calidad de vida Treatment-related improvement (%) Hb ≥10 to ≤12 g/dl (Early) 10 20 30 40 50 60 Days spent in bed Restricted activity days Initiation of epoetin alfa SC 40 000 IU once weekly Hb <9 g/dl (Late) * 5.5 6.0 6.5 7.0 7.5 * Hb responders Hb non-responders Baseline Final visit Improving QoL (LASA, mm) De Castro et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006 Straus et al, Cancer 2006;107:1909–17

Metaanálisis sobre la astenia Minton, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1155

Niveles de Hb para el inicio de los AEEs EORTC ASCO/ASH Hb de inicio Hb 9-11g/dL Evaluar para transfusión glóbulos rojos si Hb≤9g/dL Puede considerarse iniciar el tratamiento con AEEs en pacientes con cáncer con anemia asintomática asociada a la quimioterapia con Hb<11,9 g/dL para prevenir nuevos descensos de Hb según factores individuales Hb que se aproxime o caiga por debajo de Hb<10g/dL Transfusiones glóbulos rojos: opción que dependerá de la severidad El inicio del tratamiento con AEEs en pacientes con Hb 10-12g/dL debe basarse en circunstancias clínicas incluídas: individuos de edad avanzada con reserva cardiopulmonar limitada, aquellos con enfermedad coronaria arterial subyacente o pacientes con reducida capacidad o energía para llevar a cabo las actividades de la vida diaria

Titulación de la dosis para mantener este nivel Hb objetivo EORTC ASCO/ASH Hb diana Alrededor de 12g/dL Individualizar el tratamiento para mantener Hb diana con la mínima cantidad de tratamiento Titulación de la dosis para mantener este nivel

Una reducción leve de la Hb es un factor de riesgo de anemia 2070 non-anaemic patients from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS) 4.0 3.5 3.0 2.5 Adjusted odds ratio for developing anaemia 2.0 1.5 1.0 0.5 Baseline Hb ≤12.9 g/dl females ≤13.4 g/dl males Lung/GYN vs GI/colorectal cancer Other vs GI/colorectal Pt-based CT Female vs male Barrett-Lee et al. Oncology 2006; 70: 3448

Beneficio de la intervención precoz con eritropoyetina en la anemia leve ‡ Incidencia de transfusion (RR 0.55; 5 estudios; p<0.0001) Proporción de pacientes con Hb <10 g/dl (RR 0.44; 2 estudios; p<0.0001) ‡ Mild anaemia (Hb 10 g/dl at baseline) Lyman & Glaspy. Cancer 2006; 106: 223–233

Proporción de respuestas a eritropoyetina según la Hb basal Savonije et al. The Oncologist 2006;11:206-216

Evolución de los niveles de HB (Intervención precoz vs soporte) Savonije et al. The Oncologist 2006;11:206-216

Beneficio en la calidad de vida tras una intervención precoz 65 Open-label study of epoetin 30 000 IU/week in patients with non-myeloid malignancy undergoing chemotherapy (n = 1575) Improving QoL (LASA, mm) 60 55 6.7 mm 50 3.7 mm 45 7 8 9 10 11 12 13 14 Hb level (g/dl) LASA, Linear Analogue Scale Assessment Crawford et al. Cancer 2002; 95: 888–895

Los mayores aportes teóricos de O2 al tumor se consiguen con niveles Hb 10-12 -Concentraciones elevadas Hb pueden aumentar la hipoxia en lugar de reducirla Fyles, Radiother Oncol 2000;57:13.

AEEs Problemas Cardiovasculares / Tromboembólicos Trombosis venosa profunda (TVP) RR/HR Intervalo de confianza del 95% Cochrane (todos los pacientes con cáncer) (1) 1,67 RR 1,35 – 2,06 AHRQ (2) 1,68 RR 1,36 – 2,08 (1) Bohlius, J. y cols. J Natl Cancer Inst 2006. (2) Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm

Riesgo de acontecimientos tromboembólicos en función de los valores diana de Hb Intervalos de hemoglobina de interrupción (g/dl) Riesgo relativo (complicaciones tromboembólicas) Intervalo de confianza del 95% ≤ 12 No estimable No aplicable > 12 y ≤ 13 0,7 0,29 – 1,67 > 13 y ≤ 14 1,71 1,23 – 2,4 > 14 y ≤ 15 1,92 1,22 – 3,02 > 15 y ≤ 16 1,66 1,08 – 2,54 Comparative Effectiveness of Epoetin and Darbepoetin for Managing Anemia in Patients Undergoing Cancer Treatment AHRQ Technology Assessment 2006. www.effectivehealthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm

Niveles Hb 8 9 10 11 12 13 14 (g/dL) Anemia Anemia Anemia No Anemia Grave Moderada Leve Tto. Transfusión Síntomas asociados ASCO/ASH EPO X EORTC / NCCN EPO X----X No síntomas Considerar EPO

Niveles Hb 8 9 10 11 12 13 14 (g/dL) Anemia Anemia Anemia No Anemia Grave Moderada Leve Intervención precoz EPO X----X Prevención de la Anemia EPO

Concepto de mantenimiento Estudio NeoPrevent: Respuesta Anaemia prevention 100 response: 91.8%‡ 90 Hb level maintained within ±1 g/dl of baseline 80 75 patients (29.4%) 70 60 Patients without severe anaemia (%) Hb level increased by >1 g/dl from baseline 50 40 159 patients 30 (62.4%) 20 10 ‡n = 255 evaluable patients Hb response defined as Hb increase >1 g/dl De Castro et al. Cancer Chemother Pharmacol 2006;

Práctica clínica Hb 13 12 11 10 9 8 EPO EORTC ASCO EPO

Alta frecuencia de anemia en cáncer de pulmón y ginecológico 100 81.4% 77.0% 80 62.2% 60.8% 60 51.7% Patients with anaemia (%) 40 20 GYN Lung Breast GI/colorectal Head/neck Patients ever anaemic (Hb <12 g/dl) during the 6-month European Cancer Anaemia Survey (ECAS) GI, gastrointestinal; GYN, gynaecological Ludwig et al. Eur J Cancer 2004; 40: 2293–2306

Adjusted odds ratio for Riesgo de desarrollo de anemia 2070 non-anaemic patients from the European Cancer Anaemia Survey (ECAS) 4.0 3.5 3.0 2.5 Adjusted odds ratio for developing anaemia 2.0 1.5 1.0 0.5 Baseline Hb ≤12.9 g/dl females ≤13.4 g/dl males Lung/GYN vs GI/colorectal cancer Other vs GI/colorectal Pt-based CT Female vs male Barrett-Lee et al. Oncology 2006; 70: 3448

Cáncer de Mama Combined Analysis of Death in 7 Breast Cancer Studies (n = 2797 with 1400 ESA and 1397 Control) ESAs neutrally impacted survival (odds ratio = 1.15; 95% CI: 0.96 to 1.38) despite the heavy weighting (40%) of the BEST study Glaspy, ASH 2007. Abstract 3669

In the CIA studies, ESA use appeared not to affect disease progression Cáncer de Pulmón Combined analysis of death in 7 lung cancer studies (n=1818 with 927 ESA & 891 control) ESAs neutrally impacted survival (odds ratio = 0.8; 95% CI: 0.7 to 1.1) despite the EPO-CAN-20 (Wright et al, 2007). In the CIA studies, ESA use appeared not to affect disease progression Glaspy, ASH 2007. Abstract 3669

Instaurar tratamiento con hierro cuando esté indicado Administración de hierro EORTC ASCO/ASH Suplementos hierro No hay evidencia de una mayor respuesta a los AEEs, con la adición de la administración de suplementos orales de hierro (grado B). Hay evidencia de mejoría en la respuesta a AEEs con suplementos intravenosos de hierro (grado B). El uso de hierro intravenoso debe reservarse para pacientes con deficiencia absoluta o funcional de hierro Instaurar tratamiento con hierro cuando esté indicado

Estudios de hierro

Metabolismo del hierro Fleming, N Engl J Med 2005; 352:1741

Indicaciones del hierro Déficit de Hierro en paciente oncológico Déficit absoluto de Hierro Déficit funcional de Hierro Pérdidas digestivas, ginecológicas Hemorragias Anemia de trastorno crónico del cáncer Requerimiento por producción (EPO) Administración de Hierro (IV / VO) Administración de Hierro IV

Recomendaciones para el uso de AEE Corregir las causas de anemia distintas del cáncer* Niveles normales de Hb Sintomática Hb 9-11 g/dL Asintomática± Hb≤ 11,9 g/dL Hb < 9 g/dL Tratamiento profiláctico no recomendado Iniciar tratamiento con AEEs Considerar tratamiento con AEEs según factores individuales Evaluar la necesidad de transfusiones Tratar para nivel objetivo de Hb alrededor a 12 g/dL Individualizar el tratamiento para mantener el nivel objetivo de Hb con el mínimo tratamiento posible Bokemeyer C et al. Eur J Cancer 2007;43:258-270.