Dra Navarro. Endocrinología 11-06-2009 Análogos de insulina Protocolo Hospitalario insulinización

Análogos de insulina: penetración por segmento y mercado total “la realidad en números” Análogos de insulina: penetración por segmento y mercado total 2008: 80% análogos Fuente: Datos IMS diciembre 2007

TRATAMIENTO SUSTITUTIVO “toxicidad de la glucosa” Insulina exógena = Insulina endógena glucemia ≈ normal 24 horas del día HbA1c tan próxima a la normalidad como sea posible sin hipoglucemias significativas. La hipoglucemia es la principal barrera para mantener un tto intensificado con HbA1c cercana a la normalidad

Perfil de insulina y glucemia personas no diabéticas Desayuno Comida Cena 75 Insulina Insulina (µU/ml) 50 25 Insulina basal Glucosa Glucosa (mg/dl) Glucosa basal

Tratamiento sustitutivo Método Genérico Hidratos de Carbono cantidad, cualidad y horarios Insulina perfil farmacocinético adaptado evitar H de C de absorción muy rápida (cinética de la I. humana) esperar 30’ almuerzo-merienda-resopón

Glucemia después de la comida 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

evitar H de C de absorción muy rápida * Insulina humana regular Glucemia después de la comida * 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 evitar H de C de absorción muy rápida

Análogos de acción rápida de Insulina 1996: Lispro (Eli Lilly). Humalog®. 1999: Aspart (NovoNordisk). NovoRápid®. -2007: Glulisine (Sanofi-Aventis). Apidra®. *Simpson D y cols. Insulin Lispro: a review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2007; 67: 407-434. *Reynolds NA y cols. Insulin Aspart: a review of its use in the type 1 or 2 diabetes mellitus. Drugs 2005; 65: 325-340. *Robinson DM y cols. Insulin Glulisine. Drugs 2006; 66: 861-869. *Becker RHA. Insulin Glulisine complementing basal insulins: a review of structure and activity. Diabetes Technol Ther 2007; 9: 109-121.

Humana Análogo Absorción Hexámero Dímeros Monómeros 30 minutos

evitar H de C de absorción muy rápida * Insulina humana regular Glucemia después de la comida * 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 evitar H de C de absorción muy rápida

No precisa evitar H de C de absorción muy rápida Análogo de acción rápida Insulina humana regular Glucemia después de la comida 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 No precisa evitar H de C de absorción muy rápida

Análogos de acción rápida Pico Acción Duración Riesgo Hipoglucemia Humana Intacta 2-3 h 6-8 h > 3 h Análogo Rápido 30’-1 h 2-4 h < 3 h

Glucemia interprandial NPH Co-cristalización con Protamina 12 NPH 10 NPL 8 Infusión de glucosa (mg/Kg/min) 6 4 2 Al contrario que nuestros competidores, nosotros no vamos a comercializar la insulina retardada (NPA). Como podéis ver en el gráfico, NPA no se diferencia en absoluto de NPH. Lo mismo puede decirse de la NPL de Lilly, aunque algunos colegas piensen lo contrario. La propia casa Lilly, en su ficha técnica le atribuye el mismo espectro de acción que a la NPH. Solo razones de precio justifican su lanzamiento. 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 Horas 13

Análogos de acción lenta de Insulina Necesidad de una Insulina basal efectiva: - perfil de acción plano, sin picos - de 24 horas de duración - mínima variabilidad intrapaciente de la respuesta glucémica.

Análogos de acción lenta de Insulina 2000: Glargina (Sanofi-Aventis) LANTUS® 2004: Detemir (NovoNordisk) LEVEMIR® *Dunn CJ y cols. Insulin Glargine: an updated review of its use in the manegement of diabetes mellitus. Drugs 2003; 63: 1743-1778. *Morales J. Defining the role of insulin Detemir in Basal insulin therapy. Drugs 2007; 67: 2557-2584.

Análogos de acción lenta Inicio (10% pico actividad) Pico Acción Duración Riesgo Hipoglucemia NPH Humana 1-3 h 4-7 h 12-18 h Glargina 1-2 h Plateau 3-4 h 20-24 h duración Detemir* 6-8 h 12-20 h Hasta 24 h Dosis dependiente Ganancia ponderal

ASPECTOS PRÁCTICOS

Acerca de los análogos Son equipotentes a la insulina humana Ajuste horarios de ingestas principales y suplementos (permite la ingesta de H de C de absorción rápida) Se inyectan inmediatamente antes de la ingesta (incluso después) Cambia el horario de máximo riesgo de hipoglucemias Se pueden asociar a fármacos orales: Secretagogos y Sensibilizadores No permiten mezcla manual con jeringa

INSULINAS DISPONIBLES HOSPITAL 11-06-2009 RÁPIDAS (nutricional) LENTAS (basal) RÁPIDAS (nutricional) Humulina NPH vial Humulina Regular vial Lantus Vial (glargina) Humalog vial (lispro) Levemir Flexpen (detemir) NovoRápid FlexPen (aspart) Apidra Solostar (glulisina) Futura desaparición de insulinas humanas

¿Hospital Virgen de los Lirios? ALCOI

Protocolo uso de análogos: Hospital Virgen de los Lirios de Alcoi Propuesta: Dra Navarro (endocrinología) Protocolo uso de análogos: control de la glucemia en el paciente hospitalizado Hospital Virgen de los Lirios de Alcoi Conferencia de Consenso * Pérez A. Tratamiento de la hiperglucemia en el hospital. Med Clin (Barc) 2009; 132: 465-475.

Secreción fisiológica de insulina Insulina Basal Suprime la producción de glucosa entre comidas y por la noche (Producción hepática de glucosa = 5-10 g glucosa/h) Niveles casi constantes 50% de los requerimientos diarios (0.5-1 UI/h) Insulina Prandial Limita hiperglucemia post-ingesta Efecto inmediato con pico en torno a 1 hora 50% requerimientos diarios totales repartida en las ingestas- (1UI/8-10 g HC) Desayuno Comida Cena Insulina plasmática La producción fisiológica de insulina por el páncreas incluye el componente basal y prandial, siendo el basal la insulina necesaria en situación de ayuno y el prandial la insulina necesaria después de la ingesta. El componente basal supone una secreción más o menos constante que es necesaria para evitar la producción de glucosa a partir de diferentes substratos energéticos en los períodos sin aporte de nutrientes y representa en torno al 50% de los requerimientos. El componente prandial está constituido por la insulina necesaria para favorecer la utilización de los nutrientes aportados por la ingesta, evitando la hiperglucemia postprandial. Es frecuente que sobre este escenario se superponga durante la hospitalización una o más condiciones (enfermedad, tratamiento con corticoides, etc) que incrementen los requerimientos de insulina (componente de corrección) 8 h 14 h 21 h 8 h

Terapia insulínica sc en hospitalización. Considerar: Causa de la hiperglucemia - DM 1 - DM 2 insulinizado - DM 2 no insulinizado (dieta con/sin ADOs) - No diabetes conocida 2. Situación nutricional - Ayunas (suero glucosado, aporte continuo) - Dieta oral 3. Peso aproximado Contexto hospitalario Situación crítica Sala hospitalización convencional Situaciones especiales

Cálculo de la dosis HbA1c Origen de la hiperglucemia - DM 1 (0,7 UI/kg/d) (consumo domiciliario) - DM 2 insulinizado (0,5 UI/kg/d) (consumo domiciliario) - DM 2 dieta con/sin ADOs (0,3-0,5 UI/kg/d) - No diabetes conocida Glu < 200 mg/dl (suplementos) Glu > 200 mg/dl (0,3 UI/kg/d) Distribución de la dosis: Aunque estará influenciada por otros factores (grado de estrés, ingesta oral, medicaciones (p. ej. esteroides), características del paciente…), el principal factor a considerar es la alimentación HbA1c

Pauta Basal/Bolo Insulina basal: sustituye la secreción de insulina en situación de ayuno (Lantus o Levemir). Insulina prandial/nutricional: insulina necesaria para cubrir cualquier nutriente que el paciente esté recibiendo (glucosa endovenosa, alimentación enteral o intravenosa, y el alimento consumido en las comidas) (Humalog, NovoRápid o Apidra). Dosis de corrección: dosis suplementarias o de corrección para tratar las hiperglucemias inesperadas (Humalog, NovoRápid o Apidra). Según las recomendaciones más recientes de la ADA, la terapia subcutanea con insulina se divide en insulina programada (basal+prandial) y dosis de insulina suplementarias de correción. De los preparados disponibles, la insulina glargina es la que ofrece las características más adecuadas para cubrir los requerimientos basales y los análogos de insulina rápida para cubrir los requerimientos prandiales y para la corrección de la hiperglucemia post-prandial. Según la Asociación americana de endocrinólogos clínicos, los análogos de insulina disponibles en la actualidad minimizan las hipoglucemias y aumentan la flexibilidad. Clement S et al Diabetes Care 2004. ACE Endocrine Practice 2004

Pautas de insulina que diferencian los requerimientos basales y prandiales: Basal/Bolo Perfiles de insulinemia más próximos a los fisiológicos Insulinización basal y prandial Separación requerimientos basales-prandiales No requiere suplementos HC Facilita manejo en situaciones cambiantes Hospitalización: Cambios en la ingesta Exploraciones que requieren ayuno Requerimientos cambiantes La terapia con insulina por vía sc se puede utilizar y permite lograr el control de la glucemia en la mayoría de los pacientes diabéticos hospitalizados. Ello es posible si para diseñar la pauta de administración consideramos la secreción fisiológica de la insulina y las características farmacocinéticas de la insulina exógena. La sustitución de los requerimientos basales de insulina puede realizarse mediante análogos de insulina de acción lenta (insulina glargina una vez al día, insulina detemir en dos dosis) o insulina de acción intermedia (insulina NPH en 3-4 dosis). Las ventajas de la insulina glargina y detemir respecto a la NPH vienen determinadas por el perfil de acción plano (sin pico de acción destacable) que las hace más adecuadas para cubrir los requerimientos basales. La insulina NPH es mixta (aproximadamente un 30% prandial y un 70% basal) con pico de acción que condiciona niveles de insulinemia mayores en períodos interprandiales, lo que obliga a administrarla cada 6-8 h para mitigar los picos. Para cubrir los requerimientos prandiales disponemos de la insulina rápida y de los análogos de acción ultrarrápida (insulina glulisina, lispro y aspart), que tienen un perfi l de acción (inicio más rápido y menor duración) que se acopla mejor al periodo prandial. En los pacientes no hospitalizados, las pautas de insulina basal-bolus son las más eficaces y constituyen la pauta de elección para los pacientes con diabetes tipo 1. Pérez A. Manejo de la Hiperglucemia en el Hospital. Barcelona, 2007, 35p. ISBN 978-84-690-9752-6.

Pauta Basal/Bolo: adaptación y ajustes en situaciones de ayuno corto Insulina prandial Situaciones que requieren ayuno durante la mañana Insulina basal Desayuno Comida Cena Cambio de la hora de la ingesta, la reducción de la ingesta por inapetencia y ayuno por exploraciones o cirugía menor, mediante la adaptación de la hora de administración de la insulina prandrial, su reducción u omisión, respectivamente, sin la modificación de la insulina basal ni aporte de glucosa EV Pérez A. Manejo de la Hiperglucemia en el Hospital. Barcelona, 2007, 35p. ISBN 978-84-690-9752-6.

Distribución de la dosis AYUNAS (suero glucosado, aporte continuo) Insulina basal + nutricional (80% dosis calculada) Insulina programada (anál. lento) Suplemento corrector (cada 4h) Insulina variable (anál. rápido) DIETA ORAL (desayuno-comida-cena) Insulina basal (50% dosis calculada) Insulina programada (anál. lento) Insulina prandial (50% dosis calculada) Insulina programada (anál. rápido) Suplemento corrector (De-Co-Cena) Insulina variable (anál. rápido) Distribución de la dosis: Aunque estará influenciada por otros factores (grado de estrés, ingesta oral, medicaciones (p. ej. esteroides), características del paciente…), el principal factor a considerar es la alimentación Pérez A. Manejo de la Hiperglucemia en el Hospital. Barcelona, 2007, 35p. ISBN 978-84-690-9752-6.

Horarios Insulina y controles Situación Nutricional Control glucemia Insulina Basal (anál. lento) Bolo + ajuste (anál. rápido) Dieta Oral Antes cada ingesta (1,5 h post-prandial) Cada 24 horas (De) Fluidos / NP 8,12,16, 20 y 24 h (04:00h) Cada 24 horas (08:00h) 8, 12,16, 20 y 24 h

Recomendaciones generales Objetivos de control glucémico Glucemia preprandial 90-130 mg/dl Glucemia posprandial < 180 mg/dl Situaciones especiales La insulina basal debe administrarse aunque el paciente no coma. La insulina prandial requiere aporte según la ingesta (no ingesta, no insulina prandial, pero sí dosis de corrección). En ausencia de ingesta (aporte Suero Glucosado o nutrición artificial): todos los requerimientos como insulina basal. Situación de hipoglucemia (glucemia < 60 mg/dl o clínica): El paciente puede ingerir: 10-15 g de carbohidratos (zumo o leche, azúcar, etc). El paciente no puede ingerir: glucosmón ev o glucagón sc o im (en ausencia de vía) Control de la glucemia a los 10-15 minutos, y repetir mientras glucemia <80 mg/dl.

EJEMPLO Pte. sin DM conocida Hombre de 70 años y 80 Kg, neoplasia de colon. Ingresado para tratamiento QT, tolera ingesta. Presenta unas glucemias de 200 mg/dl. Cálculo de dosis 0,3 UI x 80 kg = 24 UI/d Distribución 12 UI Lantus/24h 12 UI Apidra (4-4-4)

EJEMPLO Pte. con ADOS Mujer de 60 años y 80 Kg. Acude a urgencias por un IAM. DM2: sulfonilureas y metformina a dosis plenas. Dieta absoluta y fluidos (150 g glucosa en aporte continuo). Cálculo de dosis 0,5 UI x 80 kg = 40 UI/d (80% → 32 UI/d) Distribución (ayunas) 32 UI Lantus/24h Pauta de corrección/4h Distribución (cuando tolere VO) 20 UI Lantus/24h 20 UI Humalog (6-6-6)

EJEMPLO Pte. con Insulina Hombre de 40 años y 60 kg. Apendicitis. DM1: NPH (20-0-12) y Novorápid (8-9-9). Dieta absoluta y fluidos (150 g glucosa en aporte continuo). Cálculo de dosis - 32 UI NPH + 26 UI Novorápid = 58 UI/d (80% → 46 UI/d) Distribución (ayunas) 46 UI Lantus/24h Pauta de corrección/4h Distribución (cuando tolere VO) 29 UI Lantus/24h 29 UI NovoRápid (9-9-9)

Chuleta PAUTA DE RESCATE CÁLCULO DOSIS INSULINA Diabetes no conocida: pauta rescate → 0,3 UI/kg/d (glu 200 mg/dl) DM 2, ADOs submáxima: 0,3 UI/kg/d DM 2, ADOs máxima: 0,5 UI/kg/d DM 2, insulina: 0,5 UI/kg/d (consumo domiciliario) DM 1, insulina: 0,7 UI/kg/d (consumo domiciliario) Chuleta PAUTA DE RESCATE Glucemia (mg/dl) Pauta de corrección con análogo rápido (UI) Pauta corrección individualizada < 100 100-150 2 150-200 4 201-300 6 > 300 8 RECOMENDACIONES Suprimir ADOs Hipoglucemia: glucemia < 60 mg/dl o síntomas. Si tolera VO administrar glucosa (zumo, leche, azúcar). Si no tolera VO administrar glucosa IV (glucosmón) o glucagón IM/SC. Repetir a los 10-15’ si glu < 80 mg/dl) Insulina Basal: administrar siempre. Insulina Prandial: administrar sólo si el paciente come. Insulina de rescate: administrar siempre. * 1ª dosis de insulina basal: calcular según el tiempo que queda hasta la siguiente dosis programada

(desayuno-comida-cena) Comisión HC Glucemia (mg/dl) Análogo Rápido Individualizada < 100 □ 100-150 2 150-200 4 201-300 6 > 300 8 DIETA ORAL (desayuno-comida-cena) PAUTA TRATAMIENTO DIABETES (dosis diaria: □UI/kg/d) Insulina Basal: Lantus o Levemir (50%): □UI a las 9,00 h (desayuno) Lantus o Levemir (25% x 2): □UI a las 9,00 h (desayuno) □UI a las 21,00 h (cena) Insulina Prandial: NovoRapid o Humalog: □UI (desayuno) □UI (comida) □UI (cena) □ Controles de glucemia: antes de De-Co-Cena □ Controles de glucemia: 1h 30’ tras De-Co-Cena Pauta de rescate con Novorápid o Humalog según controles preprandiales.

(aporte continuo de glucosa) Comisión HC Glucemia (mg/dl) Análogo Rápido Individualizada < 100 □ 100-150 2 150-200 4 201-300 6 > 300 8 AYUNAS (aporte continuo de glucosa) PAUTA TRATAMIENTO DIABETES (dosis diaria: □UI/kg/d) Fluidoterapia (en “Y”): Suero Glucosado 10%: 500 cc/8h/IV Suero salino: 500 cc/ □h/IV KCl: □mEq/500cc suero (total □mEq/d) Insulina Basal + Nutricional: Lantus o Levemir (80%): □UI a las 8,00 h Lantus o Levemir (40% x 2): □UI a las 8,00 h y □UI a las 20,00 h Controles de glucemia: □ 04,00h □ 08,00h □ 12,00h □ 16,00h □ 20,00h □ 24,00h Pauta de rescate con Novorápid o Humalog según controles de glucemia capilar

AGRADECIMIENTOS Mis maestros A los asistentes por la atención prestada - Comisión Farmacia Hospital Virgen de los Lirios A Lilly, NovoNordisk y Sanofi-Aventis, por darme la oportunidad de hacer ensayos clínicos y por su colaboración incondicional. Mis maestros A los asistentes por la atención prestada Mis pacientes Mi familia

“La medicina avanza que es una barbaridad”