Seminario de Patología Quirúrgica La Paz, BCS Noviembre, 2003 Dr. J. Carlos Manivel

Caso USR03-889 Mujer de 25 años de edad con tumor en el cervix uterino; post-parto reciente.

Estudios especiales Positivo:citoqueratina Negativo: Vim, Act, Des, miogenina, PLAP, HCG, HPL, AFP, CD10, ER/PR, CD117, CEA PAS+, diastasa-, mucicarmina-

Tumores y pseudotumores con células claras Hiperplasia microglandular Hiperplasia de restos mesonéfricos Fenómeno de Arias-Stella Disgerminoma Tumor de senos endodérmicos Tumores de músculo liso

Tumores y pseudotumores con células claras T. del estroma con células en anillo de sello T. de células hiliares Tumores trofoblásticos Carcinoma renal, Krukenberg Adenocarcinoma de células claras Carcinoma adenoescamoso de células claras Ca epidermoide de células claras

Adenocarcinoma de células claras + DES: 19-24 años, riesgo: 0.014-0.14%, vagina, cervix, ambos (ectocervix) -DES: postmenopáusicas, ecto-, endocervix Micros: sólido, tubuloquístico, papilar, semejante a Ca endometrioide Mitosis : raras; mucina: extracelular, glucógeno. Precursor: adenosis, ad. atípica

Ca adenoescamoso de células claras del cérvix (Ca, 1995) Edad:24-74a.(43) HPV-18 Agresivos: 8/11 recurrencia, 7/11 muerte Células claras contienen glucógeno Mucicarmina positiva (focal/difusa) CEA+

Carcinoma epidermoide con células claras Citoplasma claro, bien delimitado, abundante glucógeno. Pueden tener componente fusocelular Mucicarmina - CEA-

Caso USR03-889 Diagnóstico: Carcinoma epidermoide poco diferenciado, con células claras, del cervix.

Caso UHS02-7404 Hombre de 31 años de edad con historia de neoplasia hematológica durante la infancia. Tiene esterilidad, deficiente producción de andrógenos y una masa en el testículo derecho. Se practicó orquiectomía bilateral.

Lesiones fusocelulares del testículo Pseudotumor fibroso del escroto Mesotelioma, tumor fibroso solitario T. de células de Leydig, sarcomatoide T. de células de Sertoli, sarcomatoide T. indiferenciados del estroma gonadal Fibroma-tecoma T.fusocelular intratesticular (epi/mioepi?) Sarcomas: Fibrosarcoma, leiomyosarcoma

Pseudotumor fibroso del escroto (periorquitis proliferativa, nodular, psudofibromatosa, fibroma paratesticular) Causa común de masa benigna en túnica Proceso fibroinflamatorio reactivo, exuberante. Adultos jóvenes. Hidrocele 45%; trauma/epidídimo-orquitis 30% Masa escrotal indolora (cordón, epidídimo)

Pseudotumor fibroso del escroto Macro: crecimiento nodular o difuso en túnica vaginalis, cordón o epidídimo; 2-8 cm. Sésiles/pediculados; Superficie blanco-café (semeja leiomioma) Micros: según evolución: fibrina, tejido de granulación, fibroblastos, colágena (hialinizada), linfocitos, cels. plasmáticas (calcificación, metaplasia ósea). No invade.

Mesotelioma vs Tumor Fibroso Solitario Mesotel : + calretinina, citoqueratina 5/6, EMA, Vim - CEA, B72.3, LeuM1, Ber-EP4 TFS: + CD34, vim, CD99, BCL-2 - citoquer, CD31, actina, S100, Calret,CQ

Tumores malignos del estroma/cordones sexuales 10%, pacientes adultos >5cm, bordes infiltrativos, extensión a estructuras vecinas, invasión vascular o linfática, necrosis extensa, atipia prominente, >3 mitosis/10 campos

Fibroma testicular 14 casos Edad: 5-52 a. (30) 0.5-7 cm (3) Bien circunscritos, firmes Blanco-amarillo, sin necrosis ni hemorragia Idénticos a fibroma ovárico (clásico/celular)

Tumores de cordones sexuales/estroma gonadal - IHQ Inhibina +++ Citoqueratina, S100 +/- EMA, PLAP -

Leiomiosarcoma Paratesticular (100 casos) Orígen en cordón espermático, epidídimo. >40 a. edad. Mortalidad: 1/3 IHQ, ME: Músculo liso Dx. Dif: Rabdomio. fusocelular; desdif. de teratoma, seminoma espermatocítico

Sarcoma post-radiación Frec: 0.03-0.8% Sobrevida a 5a: 10-30% LMS raros. Más frecuente: MFH (70%), osteosarc, fibrosarc.Schwan maligno, angio. Patogenia: Carecen de genes de fusión específicos. Pérdida de genes supresores (RB1), de mecanismos que protejen integridad del genoma, activación de oncogenes (p53).

Caso UHS02-7404 Diagnóstico: Leiomiosarcoma testicular. Cambios secundarios a tratamiento previo.

Caso 03-04-417 Mujer de 84 años de edad con tumor en el riñón derecho. Se practicó nefrectomía. Contribuído por el Dr. Francisco Aguilar Von Borstel, La Paz, Baja California Sur.

Caso 03-04-417 IHQ Positivo: CD99, Sinaptoficina, NSE Negativo: Citoqueratina, CD45, Cromogranina, TTF1

Tumores renales de células pequeñas Linfoma/leucemia Ca neuroendócrino de células pequeñas Rabdomiosarcoma Neuroblastoma Tumor neuroectodérmico primitivo Nefroblastoma

Tumores de células pequeñas IHQ Linfoma/leucemia CD45, marcadores B-T, mieloides Rabdomiosarcoma: miogenina, actina, desmina, mioglobina Carcinoma neuroendócrino de células pequeñas: Citoqueratina, EMA, NSE, Chromog, Sinaptoficina

Tumores de células pequeñas IHQ Neuroblastoma: NSE, sinapto, cromogran; negativos para citoquer, CD99 Tumor neuroectod. primitivo/S. Ewing: CD99, NSE, Sinaptoficina; negativos para: citoquerat, cromogranina, musculares y linfoides

Tumores de células pequeñas en adultos - Frecuencia Linfoma: 84 casos Carcinoide: 21 casos Ca NE de células pequeñas: 37 casos Rabdomiosarcoma: 12 casos Tumor NE primitivo: 7 casos Neuroblastoma: 3 casos

Tumor neuroectodérmico primitivo/Sarcoma de Ewing Translocación 11-22 (q24-q12) Proteína quimérica: FLI1-EWS IHQ: CD99, P30/32 (gene MIC2, O13) Tejidos blandos: niños, adolesc. (adultos jóvenes). Tronco, cabeza-cuello, extrem.

Tumor neuroectodérmico primitivo renal 7 casos Edad: 19-61 a. (32) Macro: Grandes, extensión extrarenal (5/7), sólidos (5/7) Pronóstico: 4 muertes, 2 curados, uno vivo con tumor

Caso 03-04-417 Diagnóstico: Tumor neuroectodérmico primitivo del riñon.

Caso S03-10258 Mujer de 48 años de edad, se resecó masa preauricular derecha.

Caso S03-10258 Morfología Tumor bien circunscrito No encapsulado Hipocelular Células fusiformes/estelares Aspecto benigno Estroma colagenoso y mixoide Vasos sanguíneoas inconspicuos

Caso S03-10258 IHQ Positivo: Vimentina Negativo: S100, CD34, Desmina, Actina , citoqueratina.

Lesiones fibrosas proliferativas Proliferaciones fibrosas benignas Fibromatosis Fibrosarcomas Lesiones fibrosas de la infancia/niñéz

Proliferaciones fibrosas benignas Faciitis nodular/proliferativa (miositis) Fibroma de vaina tendinosa, de piel Elastofibroma, Angiofibroma Pólipo fibroepitelial, Queloide Miofibroma, Fibroma pleomórfico Fibroma peri/subungueal, gingival, de la nuca Fibroblastoma desmoplásico (fibroma colagenoso)

Fibroblastoma desmoplásico Tejido subcutáneo (músc esquelético 25%) Edad: Adultos (5-6 decenios) Clínica: Crecimiento lento, indoloro Sexo: Predominio masculino 3-4:1 Sitio: Extremidades superiores (brazo, hombro), inferiores, cabeza y cuello

Fibroblastoma desmoplásico Macro: Relativamente circunscrita, puede extenderse a tejidos vecinos, 1-4 cm. Superficie de corte: Blanco-gris, sin necrosis ni hemorragia Micros: Aspecto benigno. Paucicelular . Células fusiformes, estelares, mitosis raras o ausentes, estroma colagenoso/mixocolagenoso.

Fibroblastoma desmoplásico IHQ: + Vim, Act (focal), citoquer. (rara) - S-100, CD34, Desmina, EMA ME: Fibroblastos/miofibroblastos Dx Dif: Neurofibroma, fibromatosis, tumor fibroso calcificante, sarcoma fibromixoide de bajo grado, mixoma

Fibroblastoma desmoplásico Pronóstico: Excelente (No recur/mets) Tratamiento: Excision conservadora Naturaleza: Estadio final de un proceso reactivo Vs. neoplasia Genética: Dos casos reportados con aberraciones en 11q12 (fibroma de vaina tendinosa)

Caso S03-10258 Diagnóstico: Fibroblastoma desmoplásico. (Fibroma colagenoso)

Caso M03-9580 Hombre de 58 años de edad. Se resecó masa tumoral en el intestino delgado; el tumor midió 10 cm en diámetro mayor y tenía una zona central de degeneración quística de 4.5 cm de diámetro con hemorragia.

Tumores de los intestinos. Woods, DA. AFIP, 1967 “En tumores de músculo liso, las figuras de mitosis son el criterio mas importante de cambio maligno. Para estimar el comportamiento maligno y potencial metastásico de estos tumores, el aspecto histológico solo no es suficiente, debido al papel adicional de factores biológicos obscuros”.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST) Golden-Stout, 1941: tumores de músculo liso Argumentos en contra: ME IHQ: ausencia de marcadores musculares >40%, S100 en algunos casos, CD34, CD117 Cambios moleculares específicos.

GIST Consideraciones generales Poco comunes: 1-3% tumores malignos GI Incidencia anual: 2000-5000 casos (EUA) Edad media o posterior Estómago (70%), intestino delgado (25%) Otros sitios: Colon, recto, vesícula, epiplón, retroperitoneo.

GIST Consideraciones generales Localización intramural (submucosa, muscular) Clínicamente silenciosos (gran tamaño, hemorragia, ruptura) Metástasis: Hígado, siembras intraperitoneales Metástasis linfáticas: raras Tratamiento: Cirugía; mala respuesta a quimio. y radio. convencionales. Nuevas opciones.

Tumores gastrointestinales mesenquimatosos - IHQ

C-kit (CD117) Codificado por c-kit. Actividad: Cinasa de tirosina Expresa: Células intersticiales de Cajal, células de reserva en médula ósea, células sebadas, melanocitos, células germinales. Funciones: diferenciación de células de Cajal, estabilidad morfológica e inmunofenotípica

Tumores gastrointestinales mesenquimatosos - Frecuencia Esófago: Músculo liso > GIST Estómago (65%), Intestino delgado (30-35%), intestino grueso (<5%) > músculo liso > neural Recto: GIST = músculo liso

GIST - Recomendaciones Indicadores histológicos pronósticos: Tamaño Actividad mitósica en 50 campos No hay acuerdo en puntos específicos Sin valor: celularidad, necrosis, cambios quísticos, atipia, crecimiento infiltrativo

GIST - Recomendaciones Ningún caso que se presenta como masa tumoral puede ser etiquetado como benigno Substituír: Benigno por “muy bajo riesgo” y maligno por “alto riesgo” Extremos: “Muy bajo riesgo”: <2cm sin mitosis. “Alto riesgo”: >5 cm y >50 mitosis/50 campos, ó >5 mitosis/50 campos Y orígen en intestino

GISTS Malignos Malignos: 10% Sobrevida a 5 a. según sitio: Estómago: 74% Intestino delgado: 17% Sobrevida según grado: Bajo grado: 8 años Alto grado: 2 años

GIST - Estómago Benignos (muy bajo riesgo): Asintomáticos, incidentales Paucicelulares < 5 cm Y no > 5 mitosis /50 campos Potencial maligno incierto (bajo): Sintomáticos Entre 5 y 10 cm <5 mitosis /50 campos

GIST Malignos - Estómago Bajo grado: Más de 10 cm ó 5 a 9 mitosis/50 campos Alto grado: 10 o más mitosis/50 campos

GIST Intestino Probablemente benignos (riesgo bajo): Diámetro máximo 2 cm Y No más de 5 mitosis/50 campos Potencial maligno indeterminado o bajo: Diámetro máximo entre 2 y 5 cm Y

GIST Malignos Intestino Bajo grado: 5 a 9 mitosis/50 campos Alto grado: 10 o más mitosis/50 campos

GIST Malignos Intestino Sobrevida a 5 a. para tumores localizados: 45% (carcinoides 92%), carcinomas (63%) Sobrevida a 5 a. para sarcomas (leiomio, GISTs, n=>1000): Intestino delgado: 55%; colorrectales: 60%; gástricos: 70%; esofágicos: 75%

GANT (Tumor nervioso autonómico gastrointestinal) Tumores mesenquimatosos GI con características ultraestructurales del sistema nervioso autónomo (procesos interdigitantes, gránulos neurosecretores). Histología: Similar a GISTS (fusocelulares y epitelioides) IHQ: CD117 + (100%); CD34 + (58%); marcadores neurales/neuroend. inconstantes

GANT Mutaciones en c-kit en 50% No hay criterios predictivos precisos No todos los GANTS son malignos (76): Vivos o muertos de otras causas 62% Vivos con tumor 14% Muertos por tumor 24%

GISTs Citogenet, Biol. Molecular Mutación en exon 11 del c-kit: Autoactivación de cinasa de tirosina Transformación maligna de células murinas por transfección de DNA mutado Mutación más frecuente en GISTs malignos Otras pérdidas (14q, 22q, 1p, 9p) con progresión

Efecto de inhibidor de cinasa de tirosina (ST1571) en GISTs La proteína C-KIT está constitutivamente fosforilada por tirosina antes de incubación con el inhibidor. La fosforilación es rápidamente abolida por la adición de ST1571: Disminución en actividad proliferativa Muerte celular por apoptosis

Caso M03-9580 Diagnóstico: Tumor maligno del estroma gastrointestinal.

Caso USR03-808 Mujer de 35 años de edad con linfadenopatía en región cervical.

Linfoma de Hodgkin REAL/WHO Nodular predominio linfocítico (5%) Clásico: Clásico, rico en linfocitos (5%) Celularidad mixta (25%) Esclerosis nodular (60%) “Depleción” linfoide (1.5-5%)

Nodular predominio linfocítico “Paragranuloma nodular” Niños, adultos jóvenes-edad media Predominio masculino 3:1 Linfadenopatía solitaria (mediastino muy raro). 80% estadio I o II Síntomas sistémicos: raros Pronóstico: excelente

Nod pred linf - Histología Arquitectura nodular Células “L&H”,“popcorn” <10% población Células plasmáticas, eosinófilos: ausentes Células de R-S: raras-ausentes Histiocitos dispersos

Nod Pred Linf - Fenotipo Células L&H + CD20 (rodeadas por linf T), nódulos de linf pequeños B. También positivas para bcl-6, cadena-j, EMA. Negativas para CD30, bcl-2 Microdisección-PCR rearreglo de Ig (k) EBV negativo

HL Clásico Remisión: 85%. Recurrencia: 30% (2-3 años) Células R-S: necesarias pero no suficientes (Linf no Hodg, linfadenopatías reactivas como mononucleosis infecciosa). Variantes: momonucleares, lacunares, pleomórficas, “momificadas”.(linf. B “incapacitados”) Fondo inflamatorio apropiado

Cel. R-S IHQ CD45- CD30 + (casi siempre) CD15 + (75%) Neg: hombres viejos, estadio avanzado, celularidad mixta Otros +: CD20 (variable), kappa/lambda HLA-DR, CD25, CD40, CD138, PNA, fascin Neg: bcl-6, cadena J, EMA, CD3 (linf. CD4+)

HL Clásico Genética: Rearreglos de genes de Ig; no hay anormalidades cariotípicas características Asociación con EBV: En Occidente 35% (EN) a 60% (CM) (cabeza/cuello, extremos de la vida). En Oriente:60%. En países en desarrollo y pacientes SIDA: 100%. EBV positivo = mejor prx?

EBV Latencia

L.H. Esclerosis Nodular Sobrevida a 5 a: 80% Relapso: local/distante, misma histología Necrosis es común, puede haber supuración, cels. R-S escasas; cels lacunares individuales, en nidos o mantos, mono/pleomórficas, nucléolos pequeños o grandes. Variante sincicial: nidos cohesivos. Fase celular?

L.H. Esclerosis Nodular Subclasificación? PL,CM, DL Valor Prx? Sobrevida a 5a: NS1 54%; NS2 37% NS2 (20%): >25% nódulos con R-S anaplásicas, sin DL >25% nódulos con DL, R-S uniformes ó anapl. >80% nódulos con patrón “fibrohistiocítico”

L.H. Esclerosis Nodular - Dx Dif Linfadenitis necrosante, enfermedad por razguño de gato Inflamación (mediastinitis) esclerosante Fibrohistiocitoma maligno Carcinoma, melanoma metastásico Linfoma de células grandes

LH, Celularidad Mixta Remisión > 70% Puede progresar a DL Histol: difuso, polimorfo, R-S numerosas Dx dif: T-periférico, B-grande rico en T, Proliferaciones inmunoblásticas reactivas, Linfadenitis interfolicular “Hodgkinoide”, Ca, melanoma mets, Castleman plasmacelular

LH Clasico Rico en linfocitos Vs. LH-NPL: Estadios bajos, asintomáticos, sin afección mediastinal; mayor edad, Prx igual/peor? Menos relapsos, sobrevida post-relapso es peor; puede progresar EN, CM, DL. Histol: Nodular/difusa, variantes mononucl, R-S raras, NO L&H, abundantes linfocitos (B)

LH -Depleción linfoide Fibrosis difusa: hipocelular, R-S raras, necr. Reticular: hipercelular, R-S abundantes, pleomórficas, otros elementos escasos, necr. Sobrevida a 3a: 20% Dx dif: LH-EN (DL), linfomas no Hodg de células grandes (anaplásico, T-periférico, T-rico en B)

Caso USR03-808 Diagnóstico: Linfoma de Hodgin, variedad esclerosis nodular.

Caso U03-5560 Niña de 7 años de edad con historia de dolor abdominal recurrente y lesión quística en el riñón izquierdo. Se practicó biopsia en cuña.

Lesiones Quísticas Renales Displasia renal Enf poliquística, auto dominante y recesiva Riñón en esponja Nefronoptisis-enfermedad quística medular Quiste simple, hemodiálisis Tumores quísticos Enfermedad glomeruloquística

Displasia renal Desarrollo desorganizado de las nefronas debido a deferenciación anómala del metanefros Causa más común de “quistes renales” Unilat, bilat, segmetaria, focal La mayoría esporádicos La mayoría asociados a obstrucción

ERP Autosómica Dominante 1-2/100 nacimientos PKD1 en 16p (PKD2 en crom. 4) Clínica: 4-5 dec. hipertensión, dolor en flanco, infección urinaria, hematuria, nefrolitiasis, insuf, renal. Segmento afectado: todos Otros:Híg, páncr, bazo, pulm, aneurism. Divert.

ERP Autosómica Recesiva 1-6000-14000 nacimientos. Cromosoma 6 Fibrosis hepática congénita (quístes hep.) Clínica: Masa abd, Potter, insuf resp, hipert, insuf renal, hipert porta Segmento afectado: Túbulos colectores

Riñón en esponja 1/5000 población. Esporádico Adultos, nepfrolitiasis, pielo - Rx. No produce insuf. renal Asociación con hemihipertrofia 25% Segmento afectado: Túbulos colectores Bilateral; médula, pirámides, pielo/litiasis

Nefronoptisis juvenil (NJ) - Enf. Quística Medular (EQM) Incid.: 1/Millón (10-25% Insuf renal niños) Varias entidades: Fanconi-uremia NJ: Auto. recesiva, niños EQM: Auto. dominante, adultos Quistes (5-50) túbulo contorneado distal y colector, fibr/inflam interst, glomerulosclerosis

Quistes - Hemodiálisis Incid: 22-92% (50% 3-4 a. en diálisis) También en insuf renal crónica antes de hemodiálisis Distribución corticomedular Hiperplasia papilar/ca. renal

Enfermedad glomeruloquística Entidad? Forma esporádica/familiar (dominante) en riñones normales/hipoplás. (cálices ausentes, sistema colector dilatado) displasia medular Dx de exclusión (clínica, genética molecular) Inicio neonatal (insuf renal), tardío (menos) Quistes difusos/focales -en corteza (5% penacho)

Enfermedad glomeruloquística Patogenia? No obstrucción glomerulotubular Variante de ERP-AD? Casos en familias con esta enfermedad, anomalías hepáticas 10%. No hay asociación con PKD1/PKD2 ni homólogo humano de jcpk y mm1163 murino Dos familias: mutación de Factor Nuclear de Hepatocito-1B (riñones hipoplásicos, diabetes adulto en jóvenes)

Quistes glomerulares Enfermedad glomeruloquística ERP-AD, Esclerosis tuberosa, Displasia renal Sínd cromosómicos (trisomía 13) Sínd orofaciodigital, braquimesomelia-renal, Zellweger, displasia renal-retinal, nefronoptisis Adquiridos: síndr urémico-hemol, SIDA, insuf renal crónica, obstrucción crónica.

Caso U03-5560 Diagnóstico: Quistes glomerulares, compatibles con enfermedad renal glomeruloquística. Displasia focal, medular

Caso USR03-775 Niño de tres años de edad con lesión recurrente en los tejidos blandos del codo izquierdo.

Celulas Xantomatosas en: Xantoma eruptivo, tuberoso, tendinoso, plantar, papular, xantomatosis facial, subcutánea, sínd POEMS, xantogranuloma juvenil, necrobiótico, xantoma diseminatum, enf. Tangier, lipogranulomatosis diseminada, lepra, rinoescleroma, malakoplakia, etc, etc

Infiltrados Xantomatosos Acumulación de macrófagos espumosos Placas/nódulos amarillo/café Xantomas: eruptivo, tuberoso, tendinoso, plano, verruciforme, papular, asociado a SIDA, solitario con epidermotropismo

Infiltrados Xantomatosos Etiología y Patogenia Anormalidades en metabolismo de lipo-proteínas. Lípidos: colesterol libre, esterificado, otros esteroles, triglicéridos Niveles altos en plasma >> permeación a través de linfáticos capilares en dermis >> fagocitosis por histiocitos

Infiltrados Xantomatosos Etiología y Patogenia Estados normolipémicos: Alteración en contenido o estructura de lipoproteínas. Proceso proliferativo con xantomatización secundaria del infiltrado. Factores tisulares locales (asociación con eczema, fotosensitividad, eritroderma, linfedema, trauma local - xantoma distrófico)

Xantomas Eruptivo: múltiples pápulas, otras células inflamatorias. Tendinoso: tendones, ligamentos, fascia Plano: máculas blandas o placas ligeramente elevadas (xantelasma, X. intertriginoso, X. striatum palmaris, X.difuso. Verruciforme: aspecto verrucoide. Papular: múltiples papulas en cara, tronco

Xantogranuloma juvenil Cabeza, cuello, tronco Histiocitos espumosos (al principio pueden no tener lípido); células de Touton prominentes, eosinófilos frecuentes; histiocitos pueden ser fusocelulares, puede atrapar anexos S100 negativo (30% +)

Xantoma tuberoso Masas nodulares en superficie extensora de codos, rodillas o dedos. Lesiones pequeñas (coalescencia) lesiones grandes, nodulares. Disbetalipoproteinemia familiar (tipo III), hipercolesterolemia familiar (homo- y heterocigotos), colestasis hepática, xantoma cerebrotendinoso, beta-sitosterolemia. Normolipemia

Xantoma tuberoso Población uniforme de células espumosas, sin céls de Touton, eosinófilos, o linfocitos. Sin epidermotropismo ni hiperplasia epitelial. Puede haber fibrosis. IHQ: S100 negativo Rojo oleoso, luz polarizada

Caso USR03-775 Diagnóstico: Xantoma tuberoso.

Caso M03-5240 Mujer de 33 años de edad con lesión pigmentada en piel de la pierna derecha.

Melanoma maligno Incidencia ha aumentado. Riesgo 1:75 Color piel, exposición al sol, genes 10% (p16 en 9p21:CDKN2A) Lesiones predisponentes: nevos congénitos, displásicos, múltiples nevos (>50), nevos > 6 mm; xeroderma, Cowden, neurofibromat, retinoblastoma, sínd. Lynch, HPV16, HIV.

Melanoma maligno, tipos Lentigo maligno 5-15% Diseminación superficial 50-75% Nodular 15-35% Acral lentiginoso 5-10% Desmoplásico (y neurotópico) raro Misceláneo raro

Melanoma maligno Fase radial, fase vertical (fase radial invasiva: dermis papilar, sin mitosis) Lesiones precursoras: “hiperpl. atípica, prolif. pagetoide, melanocitosis pagetoide, melanosis precancerosa, displasia severa, nevo atípico, displásico, melanoma in-situ, neoplasia melanocítica intraepitelial-NMI”

Melanoma- Criterios arquitectónicos Asimetría; Mala circunscripción; Nidos epidérmicos: confluencia, tamaño y forma variables, disposición e intervalos al azar. Melanocitos aislados en epidermis: más numerosos que nidos, en diseminación pagetoide, distribución irregular. Nidos en dermis: tamaño, forma y pigmentación variables, confluencia, falta de maduración. Melanocitos en linfáticos

Melanoma- Criterios Citol. Pleomorfismo nuclear Variabilidad nucleolar Mitosis: profundas, atípicas Aumento en apoptosis

Melanoma- Prx. adverso Grosor (Breslow) (<0.76-1 mm “delgados”) Ulceración, mitosis, volúmen nuclear, depósitos satélites, invasión hemangiolinfática, estadio clínico avanzado, mets ocultas, recurrencia local, mayor edad. IHQ: metalotioneina, osteonectina, integrinas, S100 sérico.

Melanoma- Prx. Favorable/Conflictivo C: Nivel (Clark), sitio, subtipo histológico, nevo coexistente, embarazo. C/F: Infiltrado linfocítico, ausencia de regresión. F: Sexo femenino, vitiligo

Melanoma - Variantes Especiales Originado en nevo azul, de desviación mínima, en nevo sin componente de unión, en anillo de sello, balonoide, mixoide, cels pequeñas, rabdoide, osteogénico, angiomatoide, ganglioneuroblástico, buloso, de tejidos blandos (sarcoma de células claras)

Melanoma “balonoide” Cambio primario o secundario Pleomorfismo nuclear, mitosis, atipia IHQ: típica Pronóstico: según grosor Dx dif: Nevo de células “balonoides” Degeneración hidrópica de melanosomas

Caso M03-5240 Diagnóstico: Melanoma maligno con cambio de células “balonoides” (“parcialmente desinfladas”).

Caso U03-6128 Mujer de 30 años de edad con síndrome de Marfán, masa hepática y hemorragia intraperitoneal. Se practicó segmentectomía hepática.

Carcinoma hepatocelular Hepatitis B, C, Aflatoxinas B en dieta, Alcohol, AAT, hemocromatosis, cirrosis biliar Hombres:mujeres 2-3:1 70% tumores primarios malignos 70-90% en hígados con cirrosis macronodular Hepatitis B: hepadnavirus. Cápsula (HBsAG), núcleo-cápside (HBcAG), DNA polimerasa / transcriptasa inversa, genoma viral

Hepatitis B Riesgo en infectados crónicos:100X. Riesgo durante la vida: 50%. Evidencia: Virus integrado en DNA del Ca; gene X fija e inactive P53; modelos animales; prevención con vacuna. Co-infección hepatitis-D: 30-40 años (hepatitis-B sola: 30-60 años)

Hepatitis C Virus RNA Al menos 6 genotipos Mutaciones frecuentes Anticuerpos en 15-80% pacientes con Ca hepático (Italia, España, Japón) Ca. en 20-30 años de infección, el virus no se integra al genoma celular (cirrosis)

Alcohol, Aflatoxina B1 Factor mas importante en Occidente 50-80 gm/día -->> cirrosis + Hep, crónica = incremento potencial AFB1 (Aspergillus flavus) citocromo P450, se fija a DNA G:C>TA en codón 249 de TP53 (arginina>>serina) hasta en 40% ca.

Ca. Hepatocelular - IHQ Hep Par 1, CEA policlonal, AFP, CQ 8,18 (Cam 5.2), fibrinógeno. Negativo para CQ 7,19 (AE1/AE3) y CQ 20, EMA, BER EP4. Capilarización de sinusoides: CD34, F VIII, laminina, colágena IV

Variantes citológicas Pleomórficas, sarcomatoides Esteatosis, bilis, Mallory, globos hialinos, cuerpos pálidos, “vidrio esmerilado” (hepatocitos atrapados) (orceína, Victoria azul, aldehido fuscina, HBsAG)

Lesiones precursoras Ca pequeño, estadio temprano: crecimiento “por reemplazamiento” de hepatocitos Hiperplasia adenomatosa (nódulos displásicos, macro-regenerativos, hiperplásicos, lesiones limítrofes) Displasia focal: Cels grandes, pequeñas

Adenoma hepático Cápsula común, c/s necr, hemorr, fibr, peliosis Solitarios 2/3 (>10: adenomatosis) Histo: Placas de 1-2 células en grosor; sin espacios porta. Mitosis ausentes (raras). Factores de riesgo casi siempre presentes Ausencia de cirrosis Riesgo de hemorragia

Hiperplasia nodular focal Asintomáticos (dolor, ruptura) Si >1 lesión, descartar hemangiomas, malformaciones vasculares cerebrales, astrocitomas, meningiomas, displasia arterial Solitaria, septos fibrosos (cicatriz estelar), bien delimitada (no encapsulada), aspecto pálido, proliferación biliar, degeneración en arterias.

Hiperplasia nodular regenerativa Nódulos pálidos, pequeños, dispersos, atrofia acinar, lesiones vasculares oclusivas en ramas de vena porta. Histo: nódulos regenerativos monoacinares 1-2 mm; cordones 1-2 células; arquitectura acinar preservada; obliteración de venas porta. No fibrosis. Reticulina.

Susceptibilidad genética Glucogenosis (tipo 1: adenomas, s/ cirrosis) Def. AAT: hombres, c/s cirrosis Tirosinemia (18-35%), cirrosis Hipercitrulinemia (14%), s/ cirrosis Porf cut tarda (7-47%), hombres >50 a. cirrosis Síndromes colestásicos Hemocrom, telangiect, poliposis, NF, Fanconi

Genética Expansión clonal Progresión subclonal TP53 Gene X de HBV se integra y expresa (MLS1) se fija a p53 >> bloquea su fijación a DNA y actividad de transcripción, suprime apoptosis; inhibe reparación por excisión de nucleótidos

Genética, cont. Activación de oncogenes rara Mutaciones en beta-catenina 26-41%, con acumulación nuclear Inestabilidad genética y pérdida alélica. Reguladores del ciclo celular: inactivación post-transcripcional de p16; p21, p27 Factores de crecimiento: TGF-beta, ILGF-R Metilación aberrante de DNA

Caso U03-6128 Diagnóstico: Carcinoma hepatocelular en portadora de hepatitis-B.

Caso USR03-848 Hombre de 50 años con nódulo en tejidos blandos de la región occipital.

Características histológicas Localización subcutánea Células fusiformes Estroma mixoide abundante colágena densa, hialinizada, “en cuerda” Adipocitos dispersos

Lipoma fusocelular/pleomórfico (1975) Hombres (9:1); >56 a. Masa asintomática de larga evolución Cuello posterior, espalda, hombro Subcutáneo, 3-5 cm, bien circunscrito Macros: variable (componente predominante)

Lipoma fusocelular/pleomórfico Micros: Espectro morfológico: Células fusiformes de aspecto benigno, orientadas en paralelo entre adipocitos y colágena hialinizada (“en cuerda”), células cebadas (inflamatorias). Puede predominar estroma mixoide (variedad mixoide), o haber hendeduras de retracción ( “pseudoangiomatoide”).

Lipoma fusocelular/pleomórfico Micros, cont: Extremo opuesto: Células fusiformes y redondeades pequeñas, hipercromáticas y células gigantes multinucleadas con núcleos orientados radialmente, en “floret”. IHQ: CD34 (S100)

Lipoma fusocelular/pleomórfico Citogenética: Hipodiploides, mútiples pérdidas parciales (cromosomas 13q y/o 16q), no hay ganancias. Prx excelente, benignos, recurrencia rara. Dx Dif: Angiomixoma superficial: No aspecto lobulado, septos fibrosos parciales, prominencia vascular, no afecta piel.

Lipoma fusocelular/pleomórfico Dx Dif:Fasciitis nodular: aspecto más variable, en “cultivo de tejidos, CD34-. DFSP mixoide: patrón “esteriforme”, infiltración de grasa. Neurofibroma: núcleos ondulados, S100+. Liposarc mixoide: lipoblastos, menos circunscrito, más profundo Semejante al angiomiofibroblastoma (células dendrocíticas perivasculares?)

Caso USR03-848 Diagnóstico: Lipoma fusocelular, variedad mixoide.

Caso USR03-836 Mujer de 36 años de edad. Se resecó “quiste” de tejidos blandos de la mano derecha, de dos meses de evolución.

Características histológicas Aspecto “fibrohistiocítico”, benigno Basado en tejido celular subcutáneo Bien demarcado IHQ: Neg: F XIIIa, CD34, S100, Act

Fibrohistiocitoma benigno de tejidos blandos subcutáneos y profundos Fletcher (1990) 21 casos. Hombres 3:1 Edad: 1-60 a (34 a. 75%>25 a.). Sitio: extremidades, cabeza y cuello, tronco 16 casos en subcutis,3 en músculo esq. 2 en mesenterio. Masa indolora, asintomática por 3-12 meses

Fibrohistiocitoma benigno de tejidos blandos subcutáneos Macro: Bien circunscrita (enucleada), firme, pálido, amarillo-café. Micro: Mitosis raras, estroma colagenoso inverso a la celularidad. IHQ: Ausencia de marcadores histiocíticos, FXIIIa, S100, Des Histogénesis ? 4/10 recurrencia local (4-24 meses), no mets

Fibrohistiocitoma benigno de tejidos blandos subcutáneos Dx. Dif dermatofibroma: Subcutáneo, mejor circunscrito, más monótono, aspecto “esteriforme” más prominente (aspecto “pericitoide” (céls xantomatosas, multinucl degeneración hialina o mixoide del estroma). DFSP: dermis, infiltrativo. MFH

Caso USR03-836 Diagnóstico: Fibrohistiocitoma benigno del tejido celular subcutaneo.

Caso Q75-03 Hombre de 78 años de edad. Evolución de tres meses con aparición de nódulo en el cuero cabelludo (calvicie) de rápido crecimiento. Se hizo tumorectomía. Contribuído por el Dr. Córdova.

Características histológicas Sitio: Dermis. subcutis Tumor pleomórfico, maligno, sarcomatoide Infiltrativo, mal delimitado Infiltrado inflamatorio mononuclear IHQ: Negativo citoqueratinas, S100 Positivo: CD31

Angiosarcoma cutáneo Variantes clinicopatológicas Angiosarcoma idiopático cutáneo de cabeza y cuello: Parte superior de cara, cuero cabelludo, gente mayor, más frecuente en hombres; solitario/múltiple; plano, placas, nódulos (ulcerar, sangrar). Diseminación local extensa, márgenes difíciles de delinear, múltiples recurrencias, mets. ganglio, pulmón (pérdida de molec de adhesion, cadherina).

Angiosarcoma de cabeza y cuello Cont,: Prx. malo: sobrevida a 5 a: 15%. Regresión espontánea reportada Tx: cirugía, Paclitaxel, Doxorubicina, Interferón-Ac. retinóico, interferón/interleucina, Radioterapia.

Otras variantes: (Linf) angiosarcoma en linfedema: Postmastectomía, Milroy, estasis venosa. Crónico: 12.5 a. Stwart-Treves (1948) Angiosarcoma post-radiación: Raros Período de latencia: 12 a. (malig) 21.8 a (benig).

Otras variantes: Componente de Schwannoma maligno En tejidos vecinos a prótesis Complicación de hemangiomas, Klippel-Trenaunay, Maffucci, fístulas A-V, epidermolisis bulosa hereditaria, xeroderma pigmentosum, tofo gotoso, HHV8

Angiosarcoma - Histología Crecimiento angiomatoide/sólido Anaplasia variable, células fusiformes, poligonales, epitelioides. Vacuolas citplásmicas c/s eritrocitos Inflamación frecuente IHQ: CD31, CD34, FVIII (Citoquer, EMA)

Caso Q75-03 Diagnóstico: Angiosarcoma cutáneo.

Caso 278-03 Mujer de 41 años de edad con lesión en la región mandibular izquierda. Diagnóstico clínico de quiste periapical, queratoquiste, ameloblastoma. Contribuído por el Dr. Jorge Platt García, Hermosillo, Sonora.

Características histológicas Células granulares

Tumor odontogénico de células granulares “Fibroma odontogénico, ameloblástico de células granules”. 14 casos publicados. Edad media (> 40 a) Segmento posterior de mandíbula o maxila Crecimiento indoloro RX: Lesión radiolúcida, bien demarcada

Tumor odontogénico de células granulares Histol: células grandes con citoplasma granular eosinófilo, cordones o nidos de epitelio odontogénico dispersas, s/palizadas (calcificaciones distróficas/cementoides) Naturaleza? Células mesenquimatosas. IHQ: S100-, Act- Tx: legrado. Prx: excelente, no recurrencias

Caso 278-03 Diagnóstico: Tumor odontogénico (fibroma ameloblástico) de células granulares.

Caso 090503 GRM Mujer de 15 años de edad se presentó con dolor en fosa ilíaca derecha de 12 horas de evolución. Diagnóstico preoperatorio de apendicitis aguda. Durante la cirugía, el ciego era de aspecto anormal, sugestivo de neoplasia. Contribuído por el Dr. Minor R. Cordero B., Hospital General del Estado, Hermosillo, Sonora.

Características histológicas Engrosamiento de la pared Infiltrado inflamatorio transmural Ulceras en “fisura” Agregados linfoides transmurales Inflamación granulomatosa

Enfermedad de Crohn del apéndice Apéndice afectado en25% con enf. Crohn. Puede simular apendicits (buen número de pacientes con Crohn no tienen apéndice!) Crohn localizado al apéndice es raro, y se disemina <10% (“apendicitis granulomatosa idiopática”); mientras mas granulomas, Crohn es menos probable

Enfermedad de Crohn del apéndice Excluír infección por Micobacteria, Yersinia (microabscesos centrales), Actinomices, Schistosomiasis, Histoplasma, Strongyloides, Chlamydia trachomatis; Sarcoidosis, enfermedad granulomatosa crónica, glucogenosis 1b, neutropenia congénita, agammaglobulinemia, sulfato de bario, neumatosis, enfermedad diverticular.

Simuladores de granulomas Criptas cortadas oblicuamente Células ganglionares en submucosa Troncos nerviosos Nidos de muscularis mucosa Centros germinativos “exhaustos”

Caso 090503 GRM Diagnóstico: Enfermedad de Crohn del apéndice (“apendicitis granulomatosa idiopática”)

Caso RVM 310303 Mujer de 42 años quien acudió a consulta por síndrome anémico. Se encontró sangre en heces. La colonoscopía reveló pólipo pediculado en colon ascendente. Se practicó resección del ciego y parte del colon ascendente. En médula ósea se encontró 26% de células plasmáticas. Después de la cirugía no se encontró elevación de inmunoglobulinas en sangre y la orina fué negativa para la proteína de Bence-Jones. No se encontraron lesiones óseas en estudio de rastreo con Tc 99. Contribuído por el Dr. Roberto de Leon C.

Características histológicas Células plasmáticas de aspecto maduro. Otros elementos inflamatorios Tejido de granulación/fibrosis IHQ: Inmunoglobulinas policlonales

Diagnóstico diferencial Plasmocitoma/mieloma múltiple Linfoma B con diferentiación plasmocitoide Granuloma de células plasmáticas Pseudotumor micobacteriano

Granuloma de células plasmáticas Pulmón/vías aéreas, sujetos jóvenes Retroperitoneo/peritoneo/mesenterio Estómago, intestino delgado, apéndice Páncreas, hígado, tiroides Riñón, pelvis renal, vejiga urinaria, cérvix Meninges/médula espinal/intracraneales Ganglio linfático, bazo

Granuloma de células plasmáticas “Pseudotumor inflamatorio” Bien circunscrito, no encapsulado Miofibroblastos, estroma celular/esclerótico Linfocitos, macrófagos, (eos, neutrófilos) Numerosas células plamáticas Inmunoglobulinas policlonales No: pleomorfismo, mitosis atípicas

Granuloma de células plasmáticas Naturaleza: Benigna : proceso reactivo (post) inflamatorio Neoplástica: tumor inflamatorio miofibrobástico

Caso RVM 310303 Diagnóstico: Granuloma de células plasmáticas