HIGADO GRASO y SINDROME METABOLICO Dr. Galo Viteri R. Laboratorios BioGenet S.A.

HIGADO GRASO: Definición El hígado graso no alcohólico (NAFLD) representa un espectro de entidades caracterizadas por esteatosis hepática predominantemente macrovesicular en individuos con consumo de alcohol < 20g/d

HIGADO GRASO: Epidemiología Dallas Heart Study: N = 2,200 adultos Prevalencia general: 31% Prevalencia hispánicos: 45% Prevalencia afroamericanos: 24% The National Health and Nutrition Examination Survey: N = 15,700 adultos Prevalencia general: 10 - 24% Obesos no-bebedores: 76 % Datos Nacionales: Estudio epidemiológico FUNSANU N = 102,000 Prevalencia: > 50%

HIGADO GRASO: Epidemiología Prevalencia: Hasta el 74% en obesos Obesidad: IMC > 30 Inclusive con IMC < 30 pero con patrón de obesidad central Sexo: Mayor prevalencia en hombres Mayor incidencia en postmenopáusicas Menor incidencia en mujeres con TRH

HIGADO GRASO: Epidemiología Diabetes mellitus tipo II: 50% tienen esteatosis hepática Ptes con DM + obesidad: 100% algún grado de esteatosis 50% EHNA 19% cirrosis histológicamente doc. Dislipidemias Hipertrigliceridemia hallazgo frecuente en ptes con HGNA Dos tercios de ptes dislipidémicos tienen aminotransferasas elevadas Ptes con TG >200: 3 veces más riesgo de tener HGNA HDLc < 35 mg/dl: doble riesgo de HGNA

HIGADO GRASO: Causas Resistencia a la insulina. Estrés oxidativo. La causa de la acumulación de grasa en el hígado no se conoce con certeza, pero hay algunos mecanismos que se han demostrado muy importantes en el desarrollo de la enfermedad: Resistencia a la insulina. Estrés oxidativo. Liberación de citokinas.

HIPOTESIS DEL DOBLE GOLPE ESTRÉS OXIDATIVO CRÓNICO HIGADO GRASO: Fisiopatología HIPOTESIS DEL DOBLE GOLPE ESTEATOSIS ESTRÉS OXIDATIVO CRÓNICO RESISTENCIA A LA INSULINA Moreno D, Med Clin Barc 2005;124(17):668-77 Angulo P, NEJM vol 346:1221-1231, apr 18,2002 No.16 Tagle M, Rev Gastroent Perú vol 23 No 1 2003

HIGADO GRASO: Fisiopatología RESISTENCIA A LA INSULINA: es el hallazgo bioquímico más consistente Ac. Grasos libres circulantes Hiperinsulinemia Glicólisis Ac. Grasos dentro hepatocito Acetil-CoA Síntesis TG en el hepatocito Esteatosis macrovesicular Acúmulo de vacuolas de TG dentro hepatocito Síntesis Apo B 100 Moreno D, Med Clin Barc 2005;124(17):668-77 Angulo P, NEJM vol 346:1221-1231, apr 18,2002 No.16 Tagle M, Rev Gastroent Perú vol 23 No 1 2003

HIGADO GRASO: Fisiopatología RESISTENCIA A LA INSULINA: es el hallazgo bioquímico más consistente Ac. Grasos libres circulantes Inducción péptido IKKβ Activa NF-kβ Hiperinsulinemia TNFα Inhibe fosforilación IRS-1 Inhibe expresión GLUT4 RESISTENCIA A LA INSULINA Moreno D, Med Clin Barc 2005;124(17):668-77 Angulo P, NEJM vol 346:1221-1231, apr 18,2002 No.16 Tagle M, Rev Gastroent Perú vol 23 No 1 2003

con potencial citotóxico Mayor daño del hepatocito HIGADO GRASO: Fisiopatología ESTRÉS OXIDATIVO: “El segundo golpe” Atraen PMN Estimulan TGF-β Transformación de cél estrelladas Colagenosis – fibrosis Daño al citoesqueleto del hepat. Balonamiento – C. de Mallory Intracelular de ác. grasos en hígado Inducción citocromo P-450 Bloqueo cadena respiratoria Desviación flujo de electrones Mayor formación de EROS Superóxido (O2-) + H2O = OH Toxicidad intracelular EROS con potencial citotóxico 4 HNE (4hidroxinonenal) Los productos de la peroxidación lipídica y del estrés oxidativo inducen disminución factores protectores intracelulares GLUTATION Mayor daño del hepatocito + IL-8 MDA (malondialdehido)

HIGADO GRASO: Factores de riesgo El hallazgo de hígado graso es extremadamente frecuente. Esta enfermedad se asocia a los siguientes factores de riesgo: Obesidad Diabetes Hipercolesterolemia Hipertrigiceridemia Sedentarismo

HIGADO GRASO: Factor de Riesgo El hígado graso no alcohólico como factor de riesgo cardiovascular : Está asociado a un aumento de la mortalidad por todas las causas Predice la enfermedad cardiovascular de modo independiente de otros factores, incluyendo los componentes del síndrome metabólico (Targher G, 2007)

HIGADO GRASO: Cuadro Clínico Frecuentemente es asintomático Es descubierto a raíz de una ecografía Elevaciones de las aminotransferasas Dolor abdominal leve a moderado en el hipocondrio derecho Pequeño porcentaje de pacientes presentan síntomas de insuficiencia hepática.

CLASIFICACION HIGADO GRASO HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO AUMENTA EL CONTENIDO DE GRASA EN EL 10% AUSENCIA DE CONSUMO DE ALCOHOL HIGADO GRASO ALCHOLICO AUMENTA EL CONTENIDO DE GRASA EN EL 10% INGESTA DE ALCHOL SUPERIOR 40g/día

HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO ´Daño hepático: 60g/d H - 30 g/d M 1 oz licor (1 copita) 10 g alcohol = 12 oz cerveza (1/2 cerveza) 4 oz vino (1 vaso de vino) Pacientes que subestiman la ingesta de alcohol Prudente y práctica recomendación: < 20g/d H - 10 g/d M

HIGADO GRASO: como causa del Sindrome Metabólico Componentes del sindrome metabólico que se relacionan con ECV: Obesidad Hipertensión arterial Estado Proinflamatorio Estado Protrombótico Resistencia a la insulina Dislipidemia Hígado graso

HIGADO GRASO: Historia Natural Esteatosis Esteatohepatitis Riesgo de progresión de EHNA a cirrosis Cirrosis 15% Ocurre la regresión espontánea del la EHGNA ?

HIGADO GRASO: Historia Natural Sindrome Metabólico Diabetes Hipertensión Infarto cardíaco Infarto cerebral Cáncer Tiene el 50% de probabilidades de tener hígado graso Y si tiene higado graso tiene 85% de probabilidades de tener Resistencia a la Insulina Si usted tiene: IMC > 25 IMC < 20: bajo peso IMC 25 - 30: sobre peso Peso (Kg) IMC= Talla 2 (m) IMC 20 - 25: normal IMC > 30: obeso

Hígado Graso: diagnóstico Ecografía Enzimas hepáticas Biopsia 19

ECOGRAFÍA HEPÁTICA A: NORMAL B: INFILTRACIÓN GRASA LEVE C: INFILTRACÓN GRASA MODERADA D: TAC densidad del seg lóbulo izq normal, restante hígado graso

Hígado Graso: factores predictivos de fibrosis Score BAAT B= BMI (Indice de masa corporal) A= Age (edad al momento de la biopsia) A= ALT (alaninaminotransferasa) T= Triglicéridos BMI > 28 = 1 Age > 50 = 1 ; < 50 = 0 ALT > 2N= 1 ; < 2N = 0 TG > 150 = 1; < 150 = 0 RANGO de 0 a 4 Raitzu V, et al. Liver fibrosis in overweight patients. Gastroenterology 2000;118:117-1123 21

HIGADO GRASO: Pronóstico Factores que favorecen la progresión de la enfermedad Edad superior a 45 años Pruebas hepáticas alteradas Obesidad IMC mayor a 30 Diabetes tipo ll y / o dislipidemia

TRATAMIENTO HIGADO GRASO

Tratamiento del Hígado Graso asociado al Síndrome Metabólico TRATAMIENTO HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Dieta saludable Ejercicio físico Control de los factores de riesgo (hiperlipidemias-diabetes-medicación) Uso de sensibilizadores de la insulina (silimarina, resveratrol, biguanidas, etc) Uso de antioxidantes potentes (CoQ10, Astaxanthin,) TRATAMIENTO HIGADO GRASO ALCOHOLICO Suspender el alcohol Dieta baja en carbohidratos y grasas

Hígado Graso: Tratamiento Reducción de la puntuación del Test HOMA Silimarina 340mg/d vs Placebo SILIMARINA P<0.005 Regula mediadores de la inflamación como: TNF α, IL6, NF-KB Disminuye la resistencia a la insulina (inhibe IKKβ) Corrige el hiperinsulinismo del HG y del Sd Metabólico Disminuye la fibrosis hasta un 35% en pacientes cirróticos Evita el depósito de TG en el hígado Disminuye la mortalidad por enfermedad hepática 11 13 12.3 Puntuación Test HOMA 6.2 Inicio del estudio Silimarina 6 meses Placebo Silimarina

Hígado Graso: Tratamiento Co Q 10 disminuye 37% los niveles de Malondialdehído en 30 días COENZIMA-Q10 P < 0.01 Evita el estrés oxidativo sistémico y hepático de la Resistencia a la Insulina Favorece la mitosis de los hepatocitos por generación de ATP en las mitocondrias Evita la necrosis hepática producida por los radicales libres Mejora las pruebas funcionales hepáticas Reduce y evita la disfunción endotelial 0.16 0.18 0.13 0.12 Malondialdehido umol/l 1 10 20 30 Días de Tratamiento

ESTUDIO CLÍNICO Acción de la Silimarina y Coenzima Q10 en el Tratamiento de Hígado Graso CARACTERISTICAS DEL ESTUDIO: Multicéntrico, randomizado, comparativo, doble ciego, placebo CRITERIOS INCLUSION Ptes > 20 años Ambos sexos Confirmación de HGNA por US CRITERIOS EXCLUSION Consumo alcohol Hepatitis Drogas hepatotóxicas Db y/o HTA sin control n = 200 BRAZO A n = 100 BRAZO B n = 100 Placebo 120 días 1 cáp BID Silimarina 170mg BID Co Q10 30mg BID 120 días Al inicio y al final del estudio: ALT, AST, GGT, HOMA, TG, colesterol, HDL, insulina y glucosa en ayunas, IC/C, IMC, TA, ULTRASONIDO Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010 Variación de los principales valores bioquímicos luego de 120 días de tratamiento con silimarina y CoQ10 Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010 Número de pacientes (n=100) y porcentaje de estatosis según el grado de la misma en el brazo que recibió tratamiento y porcentaje de reducción de la esteatosis según el grado de la misma Jaramillo, J Dr. y cols. FUNSANU, jul 2010

PREVENCION Y TRATAMIENTO PREVENCION Y TRATAMIENTO DE Kufer Q Forte Kufer Q Recargado Silimarina 140mg/CoQ10 10mg Silimarina 170mg/CoQ10 30mg PREVENCION Y TRATAMIENTO DEL HIGADO GRASO PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA RESISTENCIA A LA INSULINA DOSIS TERAPÉUTICAS SINDROME METABOLICO ESTEATOSIS 2 CAPSULAS AL DIA

Muchas Gracias por su atención