Causas de sobrecarga de hierro Hemocromatosis hereditarias ASOCIADA AL GEN HFE No asociadas al gen HFE H juvenil (Cromosoma 1q), H asociada receptor transferrina 2 o ferroportina 1. Sobrecargas de hierro secundarias Enfermedades hematológicas Talasemia mayor, A. sideroblásticas, a. hemolíticas crónicas, a, aplásicas… Sobrecarga parenteral de hierro: transfusiones de hemoconcentrados, hierro iv, hemodiálisis, Enfermedades hepáticas crónicas Hepatitis B y C, enfermedad hepática alcohólica, EHNA, PCT Miscelánea Hemocromatosis neonatal, Atransferrinemia, Aceruloplasminemia

Epidemiología Enfermedad genética más frecuente en Occidente Portadores 10% Prevalencia de HH: 1/200-400 europeos caucásicos Europa: Norte: 80-90% C282Y-C282Y Cuenca mediterránea: 50-70% C282Y-C282Y España: 16 hospitales. Grupo de la HH de la AEEH Mayoría asintomáticos 40 – 50 años 10 ♂: 1♀ C282Y H63D % +/+ -/+ -/- 83,3% 5% Genotipo gen HFE

Clínica Afectación orgánica irreversible Sobrecarga férrica con síntomas incipientes Sobrecarga férrica leve (2-5 g) y sin síntomas Predisposición genética más leve en mujeres. factores ambientales agravar el curso: alcohol,otras hepatopatías concomitantes (viral, EHNA) ausencia de cirrosis, diabetes y miocardiopatía, igual supervivencia respecto a la población general

Clínica MAYORÍA: Hepática Endocrino ASINTOMÁTICOS Síntomas inespecíficos: astenia, artralgias… Hepática Hepatomegalia, 30 – 50% hipertransaminasemia, Cirrosis Hepatocarcinoma (x 20-200) Potenciación hepatopatía alcohólica Endocrino Diabetes mellitus. Célula beta. 40% Hipogonadismo. Pérdida líbido, impotencia, osteopenia Hipotiroidismo

Clínica Cutánea: (70%) hiperpigmentación Cardíaca (30%) Miocardiopatía: Arritmias auriculares y ventriculares Insuficiencia cardíaca Articular (20-30%) Artropatía de 2ª y 3ª articulación MCF

Clínica Susceptibilidad a infecciones V. vulnificus L. monocytogenes Y. enterocolitica y pseudotuberculosis Aumento neoplasias extrahepáticas ?

Diagnóstico 1. Pruebas serológicas: Índice Saturación Transferrina Manifestación fenotípica más temprana, +S IST > 45% en ♂ y IST > 40% en ♀ IST > 50%: S: 0.92, E:0.93, VPP 0.86 Ferritina Depósitos de hierro Menos S que IST, No Específica Valores > 300 ηg/ml en ♂ y > 200 ηg/ml en ♀ En HH confirmada, Si > 1000 ηg/ml: fibrosis hepática Alcoholismo Reactante de fase aguda: Hepatitis virales, EHNA, Neoplasias, artritis reumatoide

Diagnóstico Flebotomía cuantitativa Depósitos de hierro: ♀: 750 mg ♂: 1000 mg 1 Flebotomía: 200-250 mg de hierro Si no HH  anemia tras 4-5 flebotomías

Evaluación de sobrecarga de Fe por RMN MRI of the liver in a patient with significant iron overload Unlike liver biopsy, MRI can assess iron overload throughout the liver MRI is the only option for monitoring cardiac iron overload Cardiotoxicity is the main cause of fatality in patients on ongoing transfusion therapy for -thalassemia Imagen R2 de un hígado con sobrecarga de Fe sobreimpuesta en una imagen en T2. Áreas brillantes = alto contenido de Fe; áreas oscuras= baja concentración Fe Clark PR, et al. Magn Reson Med. 2003;49:572-575. Imagen T. St. Pierre

Enfermedad hepática no explicada con Familiares 1º grado Sintomático Asintomático Enfermedad hepática no explicada con alteración de marcadores hierro séricos 2. DM – 2 con Hepatomegalia Hipertransaminasemia Enfermedad cardíaca Disfunción sexual precoz 3. Artropatía atípica, cardiopatía o disfunción sexual en ♂ precoces IST en ayunas + ferritina 1. Alteración de marcadores de hierro sérico en analítica rutina 2. Hallazgo casual de hipertransaminasemia inexplicada/ atenuación hepática en TC IST <45% y ferritina Ø IST >45% y ferritina elevada PARAR Genotipo C282Y/H63D Heterocigoto C282Y o no C282Y C282Y/C282Y < 40 años, ferritina <1000 y GOT/GPT N > 40 años y/o ferritina >1000 o GOT/GPT elevadas Excluir otras enfermedades hepáticas o hematológicas ± biopsia hepática ± + Flebotomía terapeutica Biopsia hepática para CHH e histopatología AASLD, Hepatology 2001; 33:1321

Tratamiento La deplección hierro ANTES de cirrosis/miocardiopatía o diabetes reduce la morbimortalidad MEJORA Malestar y fatiga Hiperpigmentación Hipertransaminasemia Dolor abdominal Requerimientos insulina Disfunción cardíaca Hepatomegalia Riesgo 1ª HDA x VE NO MEJORA Artropatía Diabetes ID Hipogonadismo/impotencia Cirrosis Riesgo HCC (30%)

Tratamiento Flebotomías ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar? 500 mL = 200 – 250 mg hierro semanales Determinar Hb antes de cada flebotomía (caída Hto no > 20% inicial) Determinar ferritina cada 10-12 flebotomías Interrumpir cuando ferritina < 50 ηg/mL. Si ferritina < 25 ηg/mL: deficiencia de hierro Mantenimiento: ferritina 25 -50 ηg/mL ¿En asintomáticos, a qué edad comenzar?

Tratamiento Si contraindicación: Anemia, ICC grave hipoproteinemia: Desferroxiamina 20-40 mg/kg/d sc o im Extraen 10-20 mg/día Dieta: evitar suplementos vitamina C y alimentos ricos en hierro Tto de la ICC, cirrosis y/o diabetes Tto de ↓ líbido-cambios sexuales 2º Cirrosis hepática avanzada: THO

QUELANTES DESFERROXIAMINA, Desferal® Específico, no tóxico. Es necesaria su administración ev o sc para sobrecarga de hierro. Se une al Fe permitiendo su eliminación por orina o bilis. 50 mg/kg/día. RAM: dolor abdominal, diarrea, vómitos, hipotensión, anafilaxia, NEUROTOXICIDAD. Br J Haematol. 2003;123(5):952-953

Deferoxamine: único Tto de sobrecarga de Fe trasfusional en USA Primera línea : Tto sobrecarga de Fe Reduce comorbilidad, y la sobrecarga de Fe fatal Tto “gold-standard” Problemas Infusión lenta sq en 5-7 noches /semana Reacciones locales y dolor Alto grado no adherencia Costo aprox. $2000-4000 USD/mes Deferoxamine (Desferal®, Novartis) Reduces prevalence/severity of comorbidities Delays fatal iron overload Administration and dosing Most common route—subcutaneously overnight Recommended dose and schedule dependent on liver iron content (LIC)1 Recommended Treatment With Deferoxamine, by LIC LIC, mg/g dry weight mg/kg Nights/week  3.2 but < 7 40 5  7 but < 15 40 6 - 7  15 40 - 50 7 Ongoing maintenance in transfusion-dependent patients is 30 to 50 mg/kg subcutaneously  5 nights per week2 Challenges of therapy Subcutaneous slow infusion 5 to 7 nights per week Infusion site reactions and pain High degree of noncompliance2 Long-term efficacy limited by compliance References Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997;89:739-761. Porter JB. Practical management of iron overload. Br J Haematol. 2001;115:239-252.

QUELANTES Deferasirox, Exjade® 20-30 mg/kg/día. RAM similares a desferal. Blood. 2010;114:Abstract 1514.

48 pctes con hemocromatosis Dosis progresiva de Exjade 6 meses de seguimiento Conclusión: Es efectivo para disminuir la sobrecarga de hierro en estos pacientes. Blood. 2010;114:Abstract 1514.

Deferiprona: Ferriprox® BLOOD, 1 JANUARY 2007 VOLUME 109

Pronóstico Sin tto, la supervivencia 5 años: 18% 10 años: 6% Si tratamiento antes de cirrosis , diabetes o miocardiopatía Niederau C, Fischer R, Sonnenberg A. Survival and causes if death in cirrhotic and noncirrhotic patients with primary hemochromatosis. N Engl J Med. 1985;313:1256-1262.

“Más vale prevenir…” En la hemocromatosis…

GRACIAS

Frecuencia no establecida, se recomienda una vez por semana. FLEBOTOMIA Frecuencia no establecida, se recomienda una vez por semana. Pacientes con Hb < 11 pueden tener síntomas de hipovolemia. Hasta cuando? Hemoglobina: 10-12 g/dL con VCM <80. Saturación de transferrina 10 – %, Capacidad total de saturación >300 Ferritina 5 a 10 ng/mL (microg/L). No requiere corregir anemia Transfusion 2001; 41:819. Deficiencia de hierro vs normalizacion de los depositos Ferritina <50 ng/mL (microg/L) Saturación de Transferrina <50%. Gastroenterology 1999; 116:193 Mantención: cada 2-4 meses 23

GRACIAS

Agentes quelantes de Fe aprovados o en desarrollo Agent Route hours Schedule Clearance Toxicity Deferoxamine Slow 0.5 8 - 24 hours Renal Infusion site rxns, (Novartis) infusion 5 - 7 days and allergic rxns, per week hepatic ocular, auditory Deferiprone Oral 2 - 3 3 daily Renal Nausea/vomiting, (Apotex) arthropathy, neutropenia, agranulocytosis,  liver fibrosis (?) ICL670 Deferasirox Oral 12 - 16 1 daily Hepato- Transient nausea, (Novartis) biliary diarrhea, rash Treatment options for iron overload Phlebotomy May be effective for patients with primary iron overload Not an option for patients with secondary iron overload from transfusion-dependent anemias Chelation therapy Binds iron, and complex is cleared from the body (by kidney or liver) Deferoxamine—the “gold standard” in iron chelation—is the only iron chelator approved in the US for treating transfusional iron overload1 Cleared mainly by renal filtration, but up to half is excreted in feces Half-life of ~0.5 hour1,2 Requires frequent (up to 7 days per week) and slow ( 8 hours) subcutaneous infusion Deferiprone The first oral iron chelator approved (outside the US/Canada) for second-line treatment of iron overload in thalassemia major patients who are deferoxamine intolerant1 Might not adequately control body iron burden in patients with -thalassemia major3 Patients treated with deferiprone had significantly greater progression of fibrosis compared with deferoxamine-treated patients (P = .04)3 ICL670 is a novel, oral iron chelator that is currently under investigation for transfusional iron overload in patients with thalassemia and other hereditary hemoglobin disorders4 Oral bioavailability, but iron affinity higher than deferoxamine Long serum half-life—suitable for once-daily dosing Toxicities are transient and generally mild References Olivieri NF, Brittenham GM. Iron-chelating therapy and the treatment of thalassemia. Blood. 1997;89:739-761. Lee P, Mohammed N, Marshall L, et al. Intravenous infusion pharmacokinetics of desferrioxamine in thalassaemic patients. Drug Metab Dispos. 1993;21:640-644. Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, et al. Long-term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia major. N Engl J Med. 1998;339:417-423. Nisbet-Brown E, Olivieri NF, Giardina PJ, et al. Effectiveness and safety of ICL670 in iron-loaded patients with thalassaemia: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-escalation trial. Lancet. 2003;361:1597-1602.