Farmacología antituberculosa Farm. Verónica Curras – Hospital Muñiz - 2010

Drogas de Primera Línea Isoniazida (H) Rifampicina (R) Etambutol (E) Pirazinamida (Z) Estreptomicina (S)

ISONIAZIDA Específica para M tuberculosis Inhibe la síntesis de ácidos micólicos del bacilo (pérdida de viabilidad) Metabolismo por acetilación e hidroxilación, sujeto a polimorfismo genético.

Isoniazida - RAM Alteración hepática (semanas 4 a 8) con hepatitis y necrosis Mayor incidencia en personas mayores, pacientes alcohólicos o asociación con otros fármacos hepatotóxicos (R y Z) Si hay aumento de transaminasas x 5 se sugiere suspender la medicación

Isoniazida - RAM Alteraciones neurológicas: Relacionadas con la depleción de vitamina B6 Neuritis periférica Neuritis óptica Parestesia Encefalopatía tóxica

Rifampicina ATB de amplio espectro Inhibe la síntesis de ARN, alterando los ribosomas de los bacilos. Administrar en ayunas, el alimento reduce la velocidad y cantidad absorbida Fuerte inductor enzimático

Rifampicina - RAM Alteraciones gastrointestinales Erupción cutánea Dolores musculares/articulares Alteraciones hepáticas Anemia hemolítica Las secreciones pueden teñirse de rojo / naranja

Rifampicina – Interacciones Disminuye las Cp de: Anticonceptivos orales Anticoagulantes orales Hipoglucemiantes Digoxina Itraconazol Inhibidores de proteasa

Etambutol Bacteriostático (inhibición síntesis de ARN) Desarrollo lento de resistencia Se excreta principalmente sin metabolizar Alta eficacia en cepas R a H y R

Etambutol - RAM Baja toxicidad Reacciones de hipersensibilidad Con dosis > 15 mg/kg: neuritis retrobulbar con disminución de la agudeza visual

Estreptomicina Aminoglucósido, bacteriostático Inhibe la síntesis de proteínas Actúa sobre los bacilos de localización intracelular Administración intramuscular

Pirazinamida Bactericida en medio ácido: eficacia máxima en bacilos de localización intracelular RAM: hepatotoxicidad dosis dependiente, artralgias, fiebre, fotosensibilidad, hiperuricemia

Fármaco Dosis/día Presentación Observaciones Isoniazida 5 mg/kg/día comprimidos 100 y 300 mg no administrar con alimentos Rifampicina 10/mg/kg/día cápsulas 300 mg   jarabe 20 mg/ml Etambutol 20 mg/kg/día comprimidos 400 mg Pirazinamida 25 mg/kg/día comprimidos 250 mg Estreptomicina 15 mg/kg/día fco amp 1 gr.

Resistencia a tuberculostáticos Multirresistencia (TB MR): TBC producida por cepas resistentes a Isoniazida y Rifampicina Extremadamente resistente (TB XDR) TBC: resistencia añadida a alguna fluoroquinolona y a una droga inyectable de 2° línea.

Drogas de Segunda Línea Quinolonas Levofloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Moxifloxacina Etionamida Cicloserina PAS Aminoglucósidos Amikacina Kanamicina

Quinolonas Indispensables para tratamiento de TB MR Moxifloxacino es la que tiene mayor actividad contra M tuberculosis Mayor experiencia con Levofloxacina en TB MR Levofloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Moxifloxacino

Quinolonas Inhiben la ADN girasa (enzima que prepara el ADN para la transcripción, bloqueando su síntesis Buena absorción p.o., no alterada por alimentos. Metabolismo: Ofloxa y Levofloxa se eliminan sin metabolizar (ajustar en IR)

Quinolonas - RAM Molestias GI Alteraciones hematológicas Aumento de transaminasas Cristaluria Acumulación en cartílago articular (tendinitis) Evitar su uso en niños y adolescentes, IH o IR graves,

no administrar con antiácidos, ajustar dosis en IR Fármaco Dosis Diaria Presentación Observaciones Cipro 1000 - 1500 mg/día comp 500 mg no administrar con antiácidos, ajustar dosis en IR Ofloxa 600 - 800 mg/día comp 200 y 400 mg Levofloxa 500 mg/día comp 500 mg y amp 500 mg Moxifloxa 400 mg/día comp 400 mg

Etionamida Derivado del Ac. Isonicotínico Administración p.o., metabolismo hepático Uso limitado por alta incidencia de RAM: alteraciones GI, neurológicas, hepatotoxicidad Dosis: 15 mg/kg/día Presentación: comp 250 mg

Cicloserina Inhibe la síntesis de pared bacteriana Buena absorción oral RAM neurológicas: crisis convulsivas, alteraciones visuales, temblores RAM psiquiátricas: reacciones psicóticas en hasta 10% de los pacientes Dosis: 10 – 15 mg/kg/día Presentación: Cáp 250 mg

P.A.S. Derivado del ac. Salicílico Bacteriostático débil selectivo para M tuberculosis Asociado a H y S retrasa el desarrollo de resistencia RAM gastrointestinales muy frecuentes Dosis: 200 mg/kg/día (max: 12 gr/día) Presentación: comp 1 gr.

Aminoglucósidos Amikacina: sustituto de S en casos de Resistencia, aunque tiene mayor toxicidad Kanamicina: menor actividad que amikacina Presentan resistencia cruzada RAM: ototoxicidad, nefrotoxicidad

Otros Fármacos Linezolid: activa in vivo contra especies de micobacterias. Uso limitado por escasa experiencia y toxicidad a largo plazo (hematológicos y neurológicos)

Clasificación jerárquica de los fármacos antituberculosos según OMS Grupo Grupo Terapéutico Fármaco 1 Antituberculosos orales primera línea Isoniacida Rifampicina Etambutol Pirazinamida 2 Antituberculosos inyectables Estreptomicina Kanamicina Amikacina Capreomicina 3 Fluoroquinolonas Ofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina

Grupo Grupo Terapéutico Fármaco 4 Antituberculosos orales segunda línea Ethionamida Protionamida Cicloserina Terizidona PAS 5 Agentes con un rol poco claro en el tratamiento Clofazimine Linezolid Amoxicilina/Clavulanico Thioacetazona Imipenem/Cilastatina Claritromicina Altas dosis isoniacida

Esquema de Tratamiento para TBC MDR según OMS Paso 1: Utilizar algún fármaco del grupo 1 que sea seguro (pirazinamida, etambutol), si un agente de primera línea tiene alta probabilidad de resistencia, no debe usarse. Paso 2: Más un fármaco inyectable del grupo 2 (kanamicina, amikacina, capreomicina o estreptomicina), agregar el agente inyectable sobre la base de su sensibilidad y el historial de tratamiento, evitar en lo posible estreptomicina debido a las altas tasas de resistencia y a la mayor incidencia de ototoxicidad. Paso 3: Mas una Fluoroquinolona ( Levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina), añadir teniendo en cuenta la sensibilidad y el historial de tratamiento. En los casos en los que hay resistencia a ofloxacina o sospecha de XDR-TB utilizar una fluoroquinolona de última generación. Paso 4: Agregar un agente bacteriostático de segunda linea oral del grupo 4 ( PAS, cicloserina, terizadone, etionamida, protionamida), Agregar hasta que haya al menos cuatro drogas que sean efectivas, esto esta basado en tratamientos previos realizados por el paciente, perfil de efectos adversos y costo. Paso 5: Considerar el uso de alguna droga alternativa del grupo 5 (Clofazimina, Linezolid, Amoxicilina-Clavulánico, altas dosis de isoniacida, Claritromicina, Imipenem-Cilastatina, En caso de no encontrar cuatro drogas efectivas para el tratamiento entre los grupos 1-4 se sugiere utilizar al menos dos drogas del grupo 5 y consultar con un experto en el tratamiento de la MDR-TB. Management of MDR-TB : A field guide : A companion document to guidelines for programmatic management of drug-resistant tuberculosis : integrated management of adolescent and adult illness (IMAI). WHO/HTM/TB/2008.402a

Esquema de Tratamiento para TBC XDR según OMS 1. Utilice cualquier fármaco del grupo 1 que pueden ser efectivo. 2. Use un agente de inyectables al cual la cepa es sensible y considere extender su uso (12 meses o si es posible la totalidad tratamiento). Si la cepa es resistente a todos los agentes inyectables, se recomienda utilizar uno que el paciente no ha utilizado nunca. 3. Utilice una fluoroquinolona de última generación como moxifloxacina. 4. Use todos los agentes del Grupo 4 que no se han utilizado ampliamente en un régimen anterior o cualquiera que pueda ser efectivo. 5. Use dos o más agentes del Grupo 5. 6. Considere la posibilidad de altas dosis de tratamiento con isoniazida si la resistencia de bajo nivel es documentada. 7. Considere la posibilidad de la cirugía adyuvante si hay enfermedad localizada. 8. Asegúrese de fuertes medidas de control de la infección. 9. Tratar el VIH. 10. Proporcionar una vigilancia global y adecuado soporte para facilitar una efectiva adherencia.