Nuevas formas de generar evidencia: del ensayo clínico aleatorizado a los estudios basados en registros electrónicos Josep Jiménez Villa

1.Los ensayos clínicos han sido muy útiles al proporcionar pruebas sobre los efectos de los tratamientos 2.Pero tienen algunas limitaciones relevantes que afectan a su aplicabilidad práctica 3.Los estudios observacionales proporcionan un gran volumen de información que habitualmente no es tenida en cuenta 4.Los registros informáticos se han generalizado y existe un ingente (y creciente) volumen de datos y una mayor capacidad de análisis de estos datos Indice ¿Podemos mejorarlos y hacerlos más útiles? ¿Podemos incorporar estos datos sin introducir sesgos? ¿Podemos sustituir los estudios por el análisis de los “big data”?

Mejor evidencia científica disponible Decisión clínica Experiencia del profesional Preferencias y opiniones del paciente Recursos disponibles Necesidades del paciente Efectos de las actuaciones sanitarias Evidencia científica y toma de decisiones

alta baja calidad de la evidencia Revisiones sistemáticas Estudios de cohortes Estudios de casos y controles Series de casos clínicos Ensayos clínicos aleatorios Estudios controlados no aleatorios

Validez interna de un ECA Minimizar sesgos: Asignación aleatoria Ocultación de la secuencia aleatoria Enmascaramiento Evaluación ciega de la respuesta Análisis por intención de tratar Minimizar errores aleatorios: Aumentar el tamaño de la muestra Meta-análisis

Limitaciones de los ECA  Validez externa limitada  Problemas por la adherencia y los cotratamientos  Variables de respuesta no siempre clínicamente relevantes  Potencia insuficiente para detectar efectos de moderada magnitud  Significación estadística vs relevancia clínica  Inicio y reclutamiento lentos  Infraestructura costosa  Demasiadas lagunas en la evidencia sobre preguntas importantes

Diferencias entre las poblaciones estudiadas y las que reciben el tratamiento en la práctica Grupos de edad (ancianos, niños) Género Factores étnicos Comorbilidad no estudiada Tratamientos concomitantes (incluyendo OTC)  Hábitos de vida (tabaco, alcohol, dieta, …) Diferencias en la gravedad de la enfermedad Adherencia de los pacientes

Pacientes mayores de 18 años de un centro de salud con diagnóstico de hiperlipemia sin antecedentes de enfermedad cardiovascular que cumplirían los criterios de selección de los principales ensayos de prevención primaria de enfermedad coronaria Hervás et al. Aten Primaria 2003; 32: Validez externa

16 GPC presentan los niveles de evidencia de recomendaciones 314 (11%) están basadas en evidencias clasificadas como “A”: Recomendaciones basadas en evidencias de múltiples ECA o meta-análisis El 48% de las recomendaciones tienen evidencias de nivel I: Condiciones para las que hay evidencia y/o consenso general en que un procedimiento o tratamiento determinado es útil y efectivo El sistema tradicional de ECA es claramente insuficiente para permitir llenar este vacío: -Demasiado caro -Demasiado lento -Incapaz de recoger muchos eventos clave, incluyendo resultados del mundo real

Práctica clínica Investigación Generación de conocimiento Gestión del conocimiento

El excesivo énfasis en la validez interna de los estudios ha hecho que la calidad de la respuesta sea más importante que la calidad de la pregunta Right Answers Wrong Questions

Situación actual de los ECA La evaluación de la mayoría de los tratamientos requiere ECA de gran tamaño Es necesario aumentar la aplicabilidad externa Se necesitan diseños alternativos para abordar preguntas más prácticas Muchos procedimientos pueden simplificarse o suprimirse sin afectar a la validez ni a la integridad del estudio

Alternativas al ECA tradicional Ensayos pragmáticos Diseños adaptativos Meta-análisis Meta-análisis en red Inclusión de estudios observacionales Uso de datos procedentes de registros

Estudios observacionales vs. Ensayos clínicos Revisión sistemática de las comparaciones de las estimaciones del efecto derivadas de los ECA y otros diseños Los estudios observacionales proporcionan estimaciones válidas de la efectividad si se controlan adecuadamente los factores de confusión Si los estudios son de alta calidad, las discrepancias son pequeñas y con escaso impacto sobre los resultados MacLehose RR et al. A systematic review of comparisons of effect sizes derived from randomised and non-randomised studies. Health Technology Assessment 2000; 4 (34).

Los datos observacionales como alternativa Susceptibles de confusión no controlada: Sesgo de indicación Características clave no registradas Características clave mal registradas Características clave parcialmente ausentes (missing)

Exposición al tratamiento Factor de confusión Confusión “Propensity scores” Análisis multivariante “convencional” Respuesta clínica

Propensity Score Desarrollado por Rosenbaum and Rubin (1983) como alternativa al análisis multivariante convencional para controlar el fenómeno de confusion en los estudios de cohortes Es una puntuación que sintetiza la probabilidad individual de recibir un tratamiento en función de un conjunto de covariables (factores de confusión) Se focaliza más en el diseño de los estudios que en el análisis En la práctica, no hay diferencias estadísticas entre estos procedimientos y una regresión multivariante en el 90% de los casos (Shah et al, J Clin Epidemiol 2005)

Propensity Score

Big Data

Kilobyte (KB) Megabyte (MB) Gigabyte (GB) Terabyte (TB) Petabyte (PB) Exabyte (EB) Zettabyte (ZB) Yottabyte (YB) Brontobyte (BB) Geopbyte (GeB) Unidades de información (del byte)

Big Data Las bases de datos rutinarias existen desde hace décadas. Lo nuevo es la escala, la sofisticación, la ubicuidad y la capacidad de análisis. Los datos ya no son un simple “back-office”: se tienden a utilizar en la toma de decisiones en la práctica Algunas preguntas:  ¿El acceso a grandes cantidades de datos y el aumento de la capacidad de análisis implica que el método científico se está quedando obsoleto?  ¿El hecho de estimar conductas individuales cruza el límite de la privacidad personal?  ¿Cómo utilizarán las empresas sanitarias y las compañías de seguros los datos sobre las conductas de los sujetos? David Bollier. The promise and perill of big data. 2010

Cuanto mayor solapamiento, mayor conocimiento Información proporcionada por el paciente Información relativa al aseguramiento Información relacionada con la atención especializada Información relacionada con la atención primaria Los datos del “mundo real” en salud

MÁS DATOS ≠ MEJOR INFORMACIÓN

Learning Health care systems Greene SM, Reid RJ, Larson EB. Implementing the Learning Health System: From Concept to Action. Ann Intern Med. 2012;157:

 No es momento de “jubilar” el ECA (todavía), pero hay que mejorarlo (continuar mejorándolo) para superar sus limitaciones  Los estudios observacionales pueden proporcionar evidencias útiles, aunque deben mejorarse los procedimientos para el control de los factores de confusión  Los “big data” tienen un gran potencial para aproximarnos al conocimiento de lo que ocurre en el mundo real, pero para poder definir su papel en la generación de evidencias es necesario solucionar previamente los aspectos éticos, legales y técnicos Conclusiones

Nuevas formas de generar evidencia: del ensayo clínico aleatorizado a los estudios basados en registros electrónicos Josep Jiménez Villa