¿QUÉ SE SABE DE LOS NUEVOS ANTIDIABÉTICOS EN RELACIÓN A SU EFICACIA Y SEGURIDAD? Patxi Ezkurra Loiola Arritxu Etxeberria Agirre

The Diabetes Epidemic: Global Projections, 2010–2030

Incretinas: mecanismo de acción Saliva “incretínica” del Monstruo de Gila

Incretinas: mecanismo de acción

Incretinas: Acciones del GLP1 Estimula la secreción de insulina glucosa dependiente Ingestión alimentos… Suprime secreción glucagón Agonistas GLP-1 (GLP-1): Pertenecen al grupo de los incretín-miméticos aunque a diferencia de los iDPP-4, éstos son inyectables. Tienen una estructura similar al GLP-1 pero son resistentes a la metabolización por la DPP-4. Al igual que los iDPP-4, estimulan la secreción de insulina por las células β y suprimen la secreción de glucagón por las células α de una forma glucosa-dependiente, no produciendo por tanto hipoglucemias. Además, estos fármacos enlentecen el vaciamiento gástrico y suprimen el apetito por un efecto central, lo que resulta por un lado en una pérdida de peso y por otro lado los efectos secundarios de náusea y ocasionalmente vómitos y diarrea. Sin embargo, raramente es necesaria la suspensión del tratamiento. Los fármacos disponibles son: exenatide, liraglutide y lixisenatide. El primero tiene una acción más corta siendo necesario inyectarlo dos veces al día y el segundo y tercero tienen una acción más larga precisando tan sólo una inyección diaria. Se dispone en la actualidad de exenatide semanal y en desarrollo una formulación mensual. Tienen una potencia reductora de hemoglobina glicada mayor que los iDPP-4 aunque existe preocupación por la posibilidad de inducir pancreatitis y en el caso de liraglutide sobre carcinoma medular de tiroides al haberse observado en ratones una hiperplasia de células C tiroideas. Aunque tiene efectos beneficiosos sobre la presión arterial y sobre los lípidos, se desconoce su seguridad cardiovascular y a largo plazo. Su coste es elevado. Diabetes Management in the Kidney Patient. Rajesh Garg, MDa, Mark E. Williams, MDb, Med Clin N Am 97 (2013) 135–156 Enlentece el vaciamiento gástrico Incrementa masa de células beta y mantiene la eficiencia de éstas Reduce ingesta de comida y disminuye el peso. Mejora sensibilidad insulina GLP-1 Secretado por células L intestinales Efectos a largo plazo en animales

Disminución de la reabsorción de la glucosa i-SGLT-2: mecanismo de acción Disminución de la reabsorción de la glucosa SGLT2 Túbulo proximal Excreción urinaria del exceso de glucosa (≈ 70 g/día equivalentes a 280 kcal/día*) 1 SGLT2 Glucosa DAPAGLIFLOZINA Filtración de la glucosa Explicar la inhibición del SGLT2 en el túbulo contorneado proximal y cómo ello tiene como consecuencia la excreción de la glucosa no reabsorbida a través de la orina. Bibliografía: Ficha técnica de FORXIGA®. Disponible en la página web http://www.emea.europa.eu/. Acceso: Abril 2013 Bailey CJ, et al. Lancet 2010;375:2223–33 Ferrannini E, et al. Diabetes Care. 2010; 2010;33:2217–2224 Strojek K et al. Diabetes Obes Metab 2011; 13:928-938 Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015–22; 2 Wilding J.P.H et al Ann Intern Med. 2012;156:405-415 i-SGLT-2: actúa mediante un mecanismo independiente de la insulina2 Actúa con independencia de la funcionalidad de las células β2-6 Complementa los mecanismos de acción basados en la insulina2-6 6 SGLT2: Cotransportador sodio-glucosa tipo 2

Tercera línea: Efecto sobre HbA1c asociado a metformina + SU (CADTD, 2010 y 2012) http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/diabetes-month/second-and-third-line-therapy

Efecto sobre el peso BMJ 2012;344:d7771 d

Segunda línea: Efecto sobre el Peso asociado a metformina (CADTD 2010 y 2012) http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies

Reducción en la HbA1c de −0.78% ( -0.87 a −0.69) Resultados: Reducción en la HbA1c de −0.78% ( -0.87 a −0.69) Reducción de peso: −0.59 kg ( -0.65 a −0.52) Reducción de la presión arterial BMC Endocrine Disorders 2013, 13:58

¿está repe? Hay una de BMC con gliflozinas y Hba1c Ann intern Med. 2013 (159):262-274.

Conclusiones: el tratamiento con i-DPP-4 reduce el riesgo de eventos cardiovasculares (particuarmente infarto de miocardio) y mortalidad total en pacientes con diabetes tipo 2. La reducción en la incidencia de infarto de miocardio es mayor que la predicha en base a los factores de riesgo convencionales, sugiriendo el papel de otros mecanismos. Diabetes, Obesity and Metabolism 15; 112-120, 2013

Beneficios cardiovasculares de las incretinas Nauck. Diabetes Care. 2013

Seguridad cardiovascular de i-DPP-4 Saxagliptina es segura a nivel cardiovascular (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886) HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal= 1,00 (0,89- 1.12); P = 0.99 para superioridad, P<0.001 para no inferioridad). Alogliptina es segura a nivel cardiovascular (EXAMINE, NCT00968708) HR de muerte cardiovascular, infarto no mortal, ictus no mortal= 0.96 (límite superior 1,16) P<0.001 para no inferioridad).

DIABETES CARE, VOLUME 35, JUNE 2012

No es oro todo lo que reluce

Lesiones en páncreas exocrino en animales tratados con GLP-1

BMJ 2013;346:f3680 doi: 10.1136/bmj.f3680 (Published 10 June 2013)

El conflicto de interés sesga el posicionamiento a favor del fco BMJ. 2010: 340:c1344

Los datos de seguridad en mayores de 75 años son muy limitados para las terapias basadas en incretina

i-SGLT-2 y efectos adversos Infecciones urinarias y genitales Diuresis osmótica: hipotensión, alteraciones electrolíticas, caídas, posible aumento de fracturas óseas Reducen la sensación de sed e ingesta de líquidos No recomendados en pacientes mayores de 75 años No recomendados en FG < 60 ml/min Perfil de seguridad muy poco conocido

CADTH Optimal Use Report Second-Line Pharmacotherapy for Type 2 Diabetes — Update (2013) http://www.cadth.ca/en/products/optimal-use/second-line-therapies

Obesidad como problema de salud pública vs individual

Control glucémico y complicaciones de la diabetes

Control glucémico intensivo Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 6. Art. No.: CD008143. DOI: 10.1002/14651858.CD008143.pub2.

Ensayos con resultados cardiovasculares Lancet 2014; 383: 2008–17 Estudio (año) Poblacion/Intervencion Poblacion/Intervención UKPDS (1998) DM2 recién diagnosticados Control intensivo vs. habitual RECORD (2009) DM2 Met/SU Rosiglitazona vs. Met+SU DIGAMI 2 (2005) DM2 + IAM BARI 2D DM2 + enf. Coronaria Sensibilización a insulina PROactiv (2005) DM2 + enf. Macrovascular Pioglitazona vs. placebo ADDITION (2011) DM2 detectado por cribado Intervención multifactorial vs. habitual ADVANCE (2008) DM2 + FR CV ORIGIN (2012) DM2 o prediabetes + FR Insulina vs. Metformina ACCORD (2008) DMC + ECV o FR SAVOR-TIMI53 (2013) DM2 + ECV o alto riesgo Saxagliptina vs. placebo HEART2D (2009) Insulina prandial vs. basal EXAMINE (2013) DM2 + síndrome coronario agudo Alogliptina vs. placebo VADT (2009) DM2 hombres LOOK-AHEAD DM2 sobrepeso/obeso, +/- ECV Estilos de vida intensivo vs. habitual

Costes comparativos (Euros/28 días) Con lo que cuesta un tto de gliptina se financian 15 Ttos de metfomina o SU. gl oque

Nuevos datos de seguridad de s incretinas En una RS y metaanálisis de 55 ECA (33.350 pacientes) no se observó un incremento de los casos de pancreatitis asociado al uso de las incretinas (OR 1,11 IC 95% 0,57-2,17) y se observaron 37 casos de pancreatitis. Li, BMJ;2014. 348:g2366. En un nuevo estudio observacional tampoco se ha visto una mayor riesgo de pancreatitis en pacientes tratados con incretinas. Faillie. Diabetes Care 2014. 37 (Suppl 1):s14-80.

Nuevos datos de seguridad de las incretinas BMJ 2014;348:g2779 doi: 10.1136/bmj.g2779

Diabetes, Obesity and Metabolism 2014.

El uso a largo plazo (más de 5 años) de sulfonilureas se asoció a un riesgo significativamente mayor de desarrollar cardiopatía isquémica en mujeres con diabetes tipo 2. Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1306

Diabetes Care. 2014. DOI: 10.2337/dc14-1459

La ausencia de evidencia, ¿es evidencia de ausencia? PETER C. BUTLER Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online May 6, 2013 Diabetes Care ublish Ahead of Print, published online May 6, 2013

¿Y la insuficiencia cardiaca? Saxagliptina se asoció a mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca (SAVOR-TIMI 53, NCT01107886) 3,5% vs. 2,8%, HR = 1,27 (1,07- 1,51), p=0,007 Metaanálisis (2014): los datos de ECA sugieren que los iDPP4 podrían asociarse a un mayor riesgo de ICC, sin evidencia clara de que existan diferencias entre ellos. Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases, 2014

Hay evidencia de que el efecto de los i-DPP-4 en pacientes con diabetes tipo 2 declina significativamente durante el segundo año de tratamiento. [HbA1c: 0,22% (IC95%: 0,15% a 0,29%)] Se requieren nuevos estudios para determininar qué pacientes pueden beneficiarse más (de los i-DPP-4) en términos de durabilidad del efecto hipoglucemiante. BMJ Open 2014;4:e005442.doi:10.1136/bmjopen-2014005442

Ensayos registrados con resultados cardiovasculares Lancet 2014; 383: 2008–17 Estudio (año) Poblacion/Intervencion Poblacion/Intervención TECOS Sitagliptina vs. placebo REWIND Dulaglutida vs placebo TOSCAIT Pioglitazona vs. sulfonilurea MK-3102 MK-3102 vs placebo CANVAS Canagliflozina vs placebo SUSTAOMG Semaglutida vs placebo ELIXA Lixisenatida vs placebo ITCA650 IT650 (exenatida DUROS) vs placebo EXSCEL Exenatida semanal vs placebo DECLARE-TIMI 58 Dapagliflozina vs placebo BI 10773 Empagliflozina vs placebo CARMELINA Linagliptina vs placebo LEADER Liraglutida vs. placebo DEVOTE Insulina degludec vs. glargina CAROLINA Linagliptina vs glimepirida Ertuglifloina Ertufliflozina vs placebo

Sostenibilidad del sistema sanitario Gasto en antidiabéticos en la CAPV

Lugar en terapéutica

Primum non nocere