Dr. Jorge O. Cáneva Fisiopatogenia II Profesor de Medicina Jefe Sección Neumonología Hospital Universitario Hospital Universitario Fundación Favaloro Fundación Favaloro Buenos Aires. Argentina Profesor de Medicina Jefe Sección Neumonología Hospital Universitario Hospital Universitario Fundación Favaloro Fundación Favaloro Buenos Aires. Argentina Primera Reunión Internacional en Hipertensión Arterial Pulmonar Diagnóstico. Estratificación y Tratamiento de abril de 2008 Monterrey. México

Hipertensión Arterial Pulmonar Biología del endotelio vascular pulmonar

 Regula el tono vasomotor  Controla la proliferación celular vascular Hipertensión Arterial Pulmonar Biología del endotelio vascular pulmonar Endotelio: rol central

Hipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia Endotelio en pulmón normal  Mantiene el tono vasomotor  Homeostasis  Tráfico de leucocitos  Traducción de señales luminales a tejidos transluminales  Producción de factores de crecimiento  Producción de señales celulares con efectos autocrinos  Función de barrera  Línea celular genéticamente estable (“quiescente”) Funciones Circulation. 2004; 109:

Hipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia Endotelio en pulmón patológico  “Activado” expresa marcadores y proteínas  Selectinas  Moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1)  Factor de crecimiento tisular  Receptores factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)  Cambios:  Vasoconstricción  Coagulabilidad  Proliferación Circulation. 2004; 109:

Hipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia Disfunción endotelial e hipercoagulabilidad  Selectinas: elevadas  Trombomodulinas: disminuidas  Factor Von Willebrand: elevado  Factor VIII: elevado Circulation. 2004; 109:

 Disminución NO + prostaciclina  Aumento tromboxano + endotelina  Cambios genéticos: proliferación endotelial Disbalance endotelial Hipertensión Pulmonar Crónica Biología del endotelio vascular pulmonar

Humbert, N Eng J Med, Set 2004 Hipertensión Arterial Pulmonar Tono vasomotor. Vías metabólicas Hipertensión Arterial Pulmonar Tono vasomotor. Vías metabólicas

Vasoconstricción Proliferación celular Trombosis Aumento TxA 2 Aumento VEFG Aumento TxA 2 Disminución PGI 2 Disminución PGI 2 Disminución PGI 2 Disminución NO Disminución NO Disminución NO Aumento ET- 1 Aumento 5-HT Aumento 5-HT Aumento 5-HT Disminución VIP Disminución VIP Disminución VIP Mecanismos

Endotelinas y vasculatura pulmonar

Biología del endotelio vascular pulmonar Niveles de NO sintetasa

Inmunohistoquímica para NOS Arteria pulmonar muscular en EPOC Barbera. Eur Respir J 2003; 21:

Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: Hipertensión Arterial Pulmonar Inflamación y autoinmunidad

Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: Hipertensión Arterial Pulmonar Inflamación y autoinmunidad

Nicolls et al. Eur Respir J 2005; 26: Hipertensión Arterial Pulmonar Inflmación y autoinmunidad

Ac monoclonales contra CD8 + en adventicia Arteria pulmonar muscular en EPOC Barbera. Eur Respir J 2003; 21:

Simvastatin y apoptosis

Imatinib y PDGF

Humbert, N Eng J Med, Set 2004 Hipertensión Arterial Pulmonar Vías patogénicas Hipertensión Arterial Pulmonar Vías patogénicas

Hipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia Genética  Mutaciones en receptores de superfamilia TGF-β  Factor de mayor predisposición para HTP  Comprenden: BMPR2 y ALK-1  Sólo 20% con mutación BMPR2 desarrollan HTP  70% en HTP familiar  11-40% en HTPI  Concede susceptibilidad para un 2 º evento  Anormalidades endógenas de otros genes  Anormalidades endógenas de productos genéticos  Estímulos externos (virus, drogas,etc.)

Hipertensión Arterial Pulmonar. Fisiopatogenia Conclusiones  Disfunción endotelial  Vasoconstricción  Endomioproliferación con remodelación  Trombosis  Inflamación  Apoptosis  Angioproliferación  Fallo genético

Muchas gracias por su atención