Dabigatran etexilato José Domingo Cascón Pérez. Cardiología-Hemodinámica. Hospital Santa Lucía. Cartagena.

Acción nuevos anticoagulantes orales

Formulación de Dabigatran Etexilato

Inhibidor directo y reversible mecanismo de acción Inactivated Xa Inactivated thrombin Prothrombin Fibrinogen Fibrin Thrombin (IIa) Xa X Antithrombin Intrinsic (contact) Extrinsic (tissue factor) Heparin cofactor II Dabigatrán Inhibidor directo y reversible de trombina Inhibidor directo y reversible de la trombina. Bloquea tanto la trombina libre como la trombina ligada al coágulo 3. Impidiendo La conversión del fibrinógeno a fibrina y la activación de los factores de coagulación V, VIII y del factor XI unido a las plaquetas

A destacar Farmacodinámica: Farmacocinética: Rápida absorción del profármaco. No está influida por étnia, el peso, el género o el consumo de tabaco o alcohol biodisponibilidad oral del ~6.5%1 (Cmax) ± 2 horas T ½ 12-14 horas Eliminación: ~ 80% renal y ~ 6% heces. Efecto anticoagulante predecible, no sea necesaria monitorización. Farmacodinámica: No hay un test específico y sensible para evaluar su actividad biológica FARMACOCINÉTICA: Gracias a las esterasas plasmáticas 2. Aunque tiene una baja BD oral, también presenta una baja unión a proteinas plasmáticas (≈35%), con lo que la mayor parte del fco se encuentra libre para ejercer su acción, alcanzando un efecto terapéutico máximo a las 2 h de la administración. 4. Alargándose hasta 17h en situaciones especiales como pacientes intervenidos y pacientes con insuficiciencia renal moderada. 5. Esta afirmación es el resultado de estudios farmacocinéticos en los que se demostró que la [] plasmática es proporcional a la dosis administrada y el efecto anticoagulante es proporcional a la [], con lo que efecto anticoagulante es proporcional a la dosis administrada Todos estos puntos hacen que dabigatrán presente una clara ventaja vs warfarina, ya que es de sobra sabido que los AVK tienen un efecto anticoagulante impredecible, requiere monitorización constante, con numerosas interacciones alimenticias y medicamentosas, un lento inicio/fin de acción, a largo plazo pueden presentarse resistencia a los AVK por parte del paciente, ajuste de dosis. FARMACODINÁMIA: Hablaremos sobre esto más detenidamente en los aspectos prácticos del fco. 1. Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007; 64:292–303. 2. Stangier J et al. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics for the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. [to be submitted.] 3. Troconiz IF et al. J Am Coll Cardiol 2003;42 :2083–2089.

DE. Situación regulatoria actual: TEV » Aprobación en más de 70 paises (Europa y Canada) » Comercializado en España el 24 noviembre 2008 SPAF » Aprobación en 14 paises » EEUU, Canada 2010 » Japón (21 JAN 2011) » Europa (04 AUG 2011) TEV: Prevención primaria de episodios tromboembólicos venosos en pacientes adultos sometidos a cirugía de reemplazo total de cadera o cirugía de reemplazo total de rodilla, programadas en ambos casos. - Tratamiento y prevención secundaria son las siguientes indicaciones más adelantadas en cuanto a investigación.

Dabigatrán Etexilato en SPAF

Evaluación aleatorizada del tratamiento anticoagulante a largo plazo Comparación de dabigatrán con warfarina en 18.113 pacientes con fibrilación auricular y riesgo de sufrir ictus Estudio de no-inferioridad Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. 8

RE-LY® – diseño del estudio Fibrilación auricular con ≥ 1 factor de riesgo Ausencia de contraindicaciones A Warfarina 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2,0-3,0) N = 6.000 Dabigatrán etexilato 110 mg dos veces al día Dabigatran etexilato 150 mg dos veces al día - comentar: se incluían por igual en cada uno de los 3 brazos pacientes naive y no naive a AVK. * Pruebas estadísticas en el estudio RE-LY: Criterio principal de valoración: Diseño de no inferioridad que permite el análisis estadístico de la superioridad una vez se consigue la no inferioridad Todos los demás criterios de valoración: Prueba de superioridad. p < 0,05  superior (si el IC del 95% es inferior a 1) p > 0,05  comparable (si el IC del 95% incluye 1) Objetivo principal: Determinar la no inferioridad de dabigatrán etexilato respecto a warfarina Seguimiento mínimo de 1 año, máximo de 3 años y media de 2 años de seguimiento Ezekowitz MD, et al. Am Heart J 2009;157:805-10. Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561

RE-LY® – criterios de valoración Criterio principal de valoración de la eficacia Criterios secundarios de valoración de la eficacia Los criterios de seguridad incluyen Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) y embolia sistémica Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) Embolia sistémica Muerte por cualquier causa Episodios hemorrágicos (importantes y menores) Cualquier ictus (isquémico + hemorrágico) Embolia pulmonar IM agudo Muerte vascular (incl. muertes por hemorragia) Hemorragia Intracraneal Hemorragia cerebral Hematoma subdural Hemorragia subaracnoidea Elevaciones de las enzimas hepáticas o disfunción hepática Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 05.10.2011

Ictus / IES Ictus / IES (%/año) Dabigatrán 110 mg BID RR 0,65 (IC 95%: 0,52–0,81) Ictus / IES (%/año) Episodios / N: 183 / 6.015 134 / 6.076 202 / 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 0,0 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 1,54 1,11 1,71 P<0,001 (Sup) P<0,001 (NI) RR 0,90 (IC 95%: 0,74–1,10) RRR 35% BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; NI = no inferior; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Ictus hemorrágico (n.º de episodios) 6.015 6.076 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 10 20 30 40 50 14 0,12% 12 0,10% 45 0,38% RR 0,31 (IC 95%: 0,17–0,56) P<0,001 (Sup) RR 0,26 (IC 95%: 0,14–0,49) RRR 69% 74% BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Ictus isquémicos RR 1,11 (IC del 95%: 0,89-1,40) P =0,35 1,34 0,92 1,20 0,3 0,6 0,9 1,2 1,5 1,8 D 110 mg BID D 150 mg BID Warfarina RR 0,76 (IC del 95%: 0,60-0,98) P =0,03 % por año RRR 24% 159 / 6.015 111 / 6.076 142 / 6.022 Connolly SJ., et al. NEJM publicado en línea el 30 de agosto de 2009. DOI 10.1056/NEJMoa0905561 05.10.2011

Mortalidad vascular (%/año) Episodios / N: 289 / 6.015 274 / 6.076 317 / 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 0,0 1,0 2,0 3,0 2,43 2,28 2,69 Mortalidad vascular (%/año) RR 0,90 (IC 95%: 0,77–1,06) P=0,21 (Sup) RR 0,85 (IC 95%: 0,72–0,99) P=0,04 (Sup) RRR 15% BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Mortalidad por cualquier causa Episodios / N: 446 / 6.015 438 / 6.076 487 / 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 0,0 1,0 3,0 4,0 3,75 3,64 4,13 Mortalidad por cualquier causa (%/año) 2,0 RR 0,91 (IC 95%: 0,80–1,03) P=0,13 (Sup) RR 0,88 (IC 95%: 0,77–1,00) P=0,051 (Sup) BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Sangrado grave (%/año) Episodios / N: 322 / 6.015 375 / 6.076 397 / 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 0,0 1,0 2,0 3,5 2,71 3,11 3,36 Sangrado grave (%/año) 3,0 2,5 1,5 0,5 RR 0,80 (IC 95%: 0,69–0,93) P=0,003 (Sup) RR 0,93 (IC 95%: 0,81–1,07) P=0,31 (Sup) RRR 20% Variable principal de seguridad. Hablamos de tasa de episodios por año en cada brazo en %. En los 3 brazos la tasa es aceptable. Las tasas que se obtuvieron del Rely son parecidas a la práctica real. Destacamos la superioridad en la reducción de sangrados graves en el brazo de 110mg respecto a warfarina BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Sangrado total (%/año) Episodios / N: 1740 / 6.015 1977 / 6.076 2142 / 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 10 25 14,62 16,42 18,15 Sangrado total (%/año) 20 15 5 RR 0,78 (IC 95%: 0,74–0,83) P<0,001 (Sup) RR 0,91 (IC 95%: 0,86–0,97) P=0,002 (Sup) RRR 22% 9% BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Sangrado potencialmente mortal Episodios / N: 145 / 6.015 175 / 6.076 212 / 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 0,0 0,5 2,0 1,22 1,45 1,80 Sangrado potencialmente mortal (%/año) 1,5 1,0 RR 0,68 (IC 95%: 0,55–0,83) P<0,001 (Sup) RR 0,81 (IC 95%: 0,66–0,99) P=0,04 (Sup) RRR 32% 19% Sabemos que los sangrados potencialmente mortales son aquellos que: Hay una disminución de 5 puntos de Hb Necesidad de 4 o más unidades de sangre Hipotensión sintomática que necesite de agentes inotrópicos: digoxina, (dopamina (simpaticomimético)) Ambos brazos de dabigratn son superiores que warfarina aunque en el brazo de dabigatrán hay que reconocer que está rozando la no inferioridad. Las tasas de sangrados potencialmente mortales son bajas en los 3 brazos tiendo el cuenta el % de sangrados totales para cada uno de los brazos BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

Sangrado intracraneal 6.015 6.076 6.022 Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina 60 90 Sangrado intracraneal (n.º de episodios) 80 70 50 40 30 20 10 27 0,23% 36 0,30% 87 0,74% RR 0,31 (IC 95%: 0,20–0,47) P<0,001 (Sup) RR 0,40 (IC 95%: 0,27–0,60) RRR 69% 60% Sangrados de mayor relevancia clinica y los más temidos por el uso de los AVK. BID = dos veces al día; IC = intervalo de confianza; RR = riesgo relativo; RRR = reducción del riesgo relativo; Sup = superior 05.10.2011 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

RESUMEN RESULTADOS RELY Variables de Eficacia: Pradaxa® 150mg c/12h vs warfarina (INR 2-3) Pradaxa® 110mg c/12h Ictus o embolia sistémica RRR 35%, P<0,001 Igual a warfarina bien controlada Ictus hemorrágico RRR 74%, P<0,001 RRR 69%, P<0,001 Ictus isquémico RRR 24%, P=0,03 Muerte por causa cardiovascular RRR 15%, P=0,04 Variables de Seguridad: Hemorragia total RRR 9%, P=0,002 RRR 22% P<0.001 hemorragia grave RRR 20%, P=0,003 hemorragia intracraneal RRR 60%, P<0,001 hemorragia potencialmente mortal RRR 19%, P=0,04 RRR 32%, P<0,001 Dabigatrán es el único ACO que ha conseguido demostrar superioridad en cuanto a la reducción de ictus isquémicos. Sabemos que más del 80% de los ictus producidos en FA son de este tipo. En cuanto a las hemorragias intracraneales que son las de mayor relevancia clínica y las más temidas por el uso de los AVK, ambas dosis de dabigatrán presentan reducciones importantes sobre la warfarina.

Acontecimientos adversos más frecuentes Acontecimiento adverso (%) Dabigatrán 110 mg BID Dabigatrán 150 mg BID Warfarina Dispepsia* 11,8 11,3 5,8 Disnea 9,3 9,5 9,7 Mareo 8,1 8,3 9,4 Edema periférico 7,9 7,8 Cansancio 6,6 6,2 Tos 5,7 6,0 Dolor torácico 5,2 5,9 Artralgia 4,5 5,5 Dolor de espalda 5,3 5,6 Rinofaringitis 5,4 Diarrea 6,3 6,5 Infección del tracto urinario 4,8 Infección del tracto respiratorio superior 4,7 Vemos que la dispepsia es el AE más abundante. Es un término de amplia definición, pues incluye síntomas como sensación de plenitud o presión abdominal, flatulencia, nauseas… Además los pacientes que discontinuaban por dispepsia lo hacían al principio del estudio. Aquellos que no les daba problema al ppio, no se los daban posteriormente. Para minimizar los efectos se puede aconsejar al paciente que tome la medicación junto a un vaso de agua, alimentos y en el caso de que así no remita, se puede considerar administrar IBP. Puede estar relacionado con la galénica del fco aunque hay que tener en cuenta que estos son datos de un ensayo y que los pacientes eran conscientes de que estaban en tto con DB, con lo que cualquier síntoma se atribuía al fco. Acontecimientos adversos registrados en >5% de los pacientes de cualquier grupo de tratamiento; *Fueron más frecuentes con dabigatran, P<0,001; BID = dos veces al día Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:1139–51; Connolly SJ, et al, NEJM. 2010;363:1875-6

ASPECTOS PRÁCTICOS de Dabigatrán en SPAF ASPECTOS PRÁCTICOS de Dabigatrán en SPAF. Datos obtenidos de: -Joanne Van Ryn et al. Trombosis and Haemostasis 103.6/2010:1116-1127. - Graeme J. Hankey and John W. Eikelboom Circulation 2011;123;1436-1450 - Ficha técnica Pradaxa EMA Agosto 2011 Esta indicación no está reembolsada en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la nueva indicación en la inanciación pública.

Indicacion aprobada APROBACIÓN (04 Agosto 2011) Ficha Tecnica EMA Agosto 2011

Presentacion farmacéutica y Pauta posologica recomendada SPAF Presentación farmaceutica: cápsulas 110mg y 150mg Dosis y pauta posológica recomendada: 150mg /BID No abrir las cápsulas! Administrar la dosis diaria de Pradaxa en una sola toma no se recomienda porque no aporta ningún beneficio terapéutico y, en cambio, aumenta el riesgo hemorrágico porque se podría producir un pico plasmático demasiado elevado. Partir la dosis diaria en dos tomas consigue unos niveles plasmáticos homogéneos, sin grandes oscilaciones, lo que garantiza la eficacia y la seguridad de Pradaxa. Además presenta ventajas: En aquellos pacientes que olviden una toma, sólo tendrían un efecto anticoagulante menor durante 12 horas, lo que es menos peligroso que olvidarse una toma de un fármaco con una posología de una toma diaria Ficha Tecnica EMA Agosto 2011 Esta indicación no está reembolsada en tanto no se produzca la oportuna resolución administrativa. El precio podría ser revisado tras la inclusión, en su caso, de la nueva indicación en la inanciación pública.

Reducción de dosis REDUCCION DE DOSIS (110mg/BID): Pacientes ≥ 80 años Tratamiento conmitante con Verapamilo Ficha Tecnica EMA Agosto 2011

Reducción de dosis (cont) CONSIDERAR REDUCIR DOSIS (110mg/BID): En el resto de situaciones a parte de las mencionadas en la diapo anterior, que corresponden a factores de riesgo en los que puede aumentar el riesgo de sangrado, el médico deberá considerar de forma individual la dosis de 110mg/BID. La tabla recoge aquellos factores que pueden aumentar el riesgo de hemorragia. Ficha Tecnica EMA Agosto 2011

Contraindicaciones Tratamiento conmitante con KETOCONAZOL SISTÉMICO, CICLOSPORINA, ITRACONAZOL Y TACROLIMUS (ver sección 4.5) Insuficiencia renal grave Acr<30ml/min Ficha Tecnica EMA Agosto 2011

Olvido de dosis La dosis de Pradaxa debe tomarse tan pronto como sea posible: - En caso de faltar < 6 horas para la próxima dosis programada, la toma olvidada ha de omitirse. Ficha Tecnica EMA Agosto 2011

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (I) PRIMER SUPUESTO: CAMBIO DESDE PRADAXA 150/110 MG A UN ANTICOAGULANTE PARENTERAL (HBPM/HNF) ESPERAR 12 HORAS DESPUÉS DE LA ÚLTIMA DOSIS DE PRADAXA 150/110 MG E INICIAR LUEGO HBPM ó HNF

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (II) SEGUNDO SUPUESTO: CAMBIO DESDE UN ANTICOAGULANTE PARENTERAL (HBPM/HNF) A PRADAXA 150/110 MG ADMINISTRAR PRADAXA 150/110 MG ENTRE 0-2 HORAS ANTES DE LA SIGUIENTE DOSIS PROGRAMADA DE HBPM (12-14 HORAS EN TERAPIA/ 24-26 HORAS EN PROFILAXIS ) ó EN EL MOMENTO DE SUSPENSIÓN DE HNF EN PERFUSIÓN CONTINUA

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (III) TERCER SUPUESTO: CAMBIO DESDE PRADAXA 150/110 MG A UN ANTICOAGULANTE ANTIVITAMINA-K (AVK) ACr: > 50 ML/MIN (SEMIVIDA 15 HORAS) INICIAR AVK 3 DIAS ANTES DE SUSPENDER PRADAXA 150/110 MG ACr: > 30-< 50 ML/MIN (SEMIVIDA 18 HORAS) INICIAR AVK 2 DÍAS ANTES DE SUSPENDER PRADAXA 150/110 MG

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (IV) CUARTO SUPUESTO: EN RANGO INFRATERAPEÚTICO CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR< 2,0 SUSPENDER AVK y ADMINISTRAR ESE MISMO DÍA PRADAXA 150/110 MG

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (V) CUARTO SUPUESTO: EN RANGO TERAPEÚTICO CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR: 2,0-3,0 (“DOS ESCUELAS”) SUPENDER AVK y ADMINISTRAR VITAMINA K INICIANDO ESE MISMO DÍA PRADAXA 150/110 MG (¡ EL FACTOR II ES VITAMINA K/ DEPENDIENTE !) SUSPENDER AVK y AL DÍA SIGUIENTE (CON INR<2,0), INICIAR PRADAXA 150/110 MG

CAMBIO DE TRATAMIENTO CON PRADAXA® EN ACxFA (VI) CUARTO SUPUESTO: RANGO SUPRATERAPEÚTICO (1) CAMBIO DESDE UN AVK A PRADAXA 150/110 MG CON INR: > 3,0 y < 5,0 (“DOS ESCUELAS”) SUPENDER AVK y ADMINISTRAR VITAMINA K INICIANDO AL DÍA SIGUIENTE PRADAXA 150/110 MG (¡ EL FACTOR II ES VITAMINA K/ DEPENDIENTE !) SUSPENDER AVK y A LOS DOS DÍAS (CON INR<2,0), INICIAR PRADAXA 150/110 MG

Efecto anticoagulante Efecto anticoagulante predecible, no monitorización El efecto anticoagulante sólo puede valorarse mediante combinación de varios test o Hemoclot. (un método de TT diluído) calibrado con estándares de dabigatrán para calcular la concentración de dabigatrán en vez de determinar el TT.2 Valoración riesgo de hemorragia: TTPa: * >80 segundos antes de la siguiente dosis, ↑ riesgo de hemorragia. TT: * > 65 segundos (≈200 ng/ml), antes de la siguiente dosis, ↑ riesgo de hemorragia. * Valorado por Hemoclot® -Tiempo de protrombina (INR) no es suficientemente sensible y no se recomienda. TTPa: sensibilidad limitada. No adecuado para la cuantificación precisa del efecto anticoagulante a concentraciones plasmáticas elevadas de dabigatrán. TTd: dependerá del coagulómetro y del lote de trombina utilizados para la determinación. - TCE: medición directa de la actividad de los inhibidores directos de la trombina Graeme J. Hankey and John W. Eikelboom Circulation 2011;123;1436-1450 Joanne Van Ryn et al. Trombosis and Haemostasis 103.6/2010:1116-112 Ficha Tecnica EMA Agosto 2011 Hemoclot® thrombin inhibitor assay (Hyphen BioMed, Neuville-sur-Oise, Francia). Disponible en www.hyphen-biomed.com

Manejo hemorragias otros paises (EEUU) Protocolo establecido por el colegio médico de la Universidad de Carolina del Norte. Es el que se utiliza en los hospitales de este estado y también detalla dosis de PCC, FEIBA y FVIIa http://emcrit.org/wp-content/uploads/dabigatran-unc-guideline3.pdf

¿antídoto en desarrollo para Pradaxa? En el congreso del ACC del 2011 se presentaron los datos preliminares. Es un anticuerpo monoclonal humanizado Este producto podría estar en el mercado en 2 o 3 años. que bloquea la acción anticoagulante Dabigatrán de manera rápida y segura en 2-3h

MUCHAS GRACIAS