TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS ERNESTO VARELA VILLOTA MEDICO EPIDEMIOLOGO INSTITUTO DEPARTAMENTAL DE SALUD DE NARIÑO 2010

Población mundial millones Población infectada con M. TB millones Enfermos TB actuales 13.7 millones Casos nuevos 9.27 millones Muertes por TB 1.3 millones Muertes TB/VIH El 98% de las muertes por TB suceden en países en desarrollo. TUBERCULOSIS 2008 OMS TUBERCULOSIS 2008 OMS

< Sin estimar Numero de casos o mas Casos de Tuberculosis América 6% Europa 10% Africa 21% Asia 59%

Soweto, Sudáfrica

UN HECHO CLAVE: De cada tres persona con VIH una contraerá TB

Fuente: INS - Micobacterias ESTADISTICAS  4 Muertes por TB por día en Colombia  1 Muerte cada 10 segundos en el Mundo  33 casos nuevos de TB por día en Colombia, casi 2 pacientes por hora  En el Mundo 4 enfermos de TB por minuto, 222 pacientes por hora  Y un nuevo infectado cada segundo

Plan mundial de control de Tuberculosis Provee una perspectiva a diez años en el camino hacia la eliminación de la Tuberculosis como problema de Salud Publica en el año Responde a la necesidad de una planeación a largo plazo en los países. Delinea los requisitos financieros para su sostenibilidad. Encausa hacia las metas de la Alianza para el año 2015 y contribuye a los Objetivos de Desarrollo del Milenio. Sirve para abogacía para el control de Tuberculosis.

ÉPOCA SANATORIAL

Cirugía de la tuberculosis Toracoplastia Plombaje

¿TIENE INDICACIONES ACTUALES LA CIRUGIA EN TB?: En secuelas pleurales (decorticación). Lesiones cavitarias residuales con hemoptisis. Aspergiloma TBMDR/XDR (USA). Procedimiento más útil: lobectomía o neumonectomía con toracoplastia (con funcional respiratorio que lo permita).

FármacoDosis y vía de administración Efectos colaterales y tóxicos Insuficiencia renal Embarazo Isoniacida (H)5 mg/k/d, oral. Dosis estándar: 300 mg/d. Intol. digestiva. Hepatitis tóxica* (> frec en >35años). Polineuritis. Acné. Seudo lupus. Dosis usual.Si Rifampicina (R) 10 mg/k/d. Oral o EV. Dosis estándar: 600 mg/d Orinas coloreadas. Vómitos.Colestasis. Hepatitis tóxica (+ frec. en HIV+).Sind. seudo gripal. Interacciones medicamentosas. Anemia hemolítica, púrpura, nefritis aguda (toxicidad severa). Dosis usual (DU) Si Pirazinamida (Z) 25 mg/k/d, oral (no sobrepasar mg/d) Intolerancia digestiva. Hepatitis tóxica. Hiperuricemia Ajustar al clearance. DU post diálisis. Si Etambutol (E)20 mg/k/d (no sobrepasar mg/d) Intolerancia digestiva. Neuritis óptica (control oftalmológico mensual). Ajustar al clearance. DU post diálisis. Si Estreptomicina (S), Kanamicina, Amikacina, Capreomicina* 15 mg/k/d IM o EV diluída. No sobrepasar mg/d. Ototóxica y nefrotóxica. Alergia cutánea. Audiometría y creatinina mensual. Diselectrolitemia. Ajustar al clearance. DU post diálisis. NO (sordera congénita) ¿capreo?.

SINERGIA BACTERICIDA (capacidad esterilizante)  ISONIACIDA  RIFAMPICINA  PIRAZINAMIDA.

Existen dos tipos de resistencias: En pacientes sin tratamiento previo (inicial), menos frecuente y de mayor importancia como indicador epidemiológico de la severidad del problema. En pacientes con tratamiento previo (adquirida), más frecuente y más esperable, especialmente sin DOTS. Monorresistencias: más frecuentes, especialmente a isoniacida - estreptomicina - Rifampicina (y en menor medida a isoniacida): fuerte predictor de multirresistencia. Polirresistencias: a 2 fármacos pero que no incluyan H+R.

TUBERCULOSIS MULTIDROGORRESISTENTE (TBMDR): Enfermedad provocada por cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes como mínimo a isoniacida y rifampicina. TUBERCULOSIS EXTENSAMENTE RESISTENTE (TBXDR): provocada por cepas de M. tuberculosis resistente a H + R (como mínimo), asociada a resistencia a por lo menos una fluoroquinolona y a por lo menos un inyectable de segunda línea (kanamicina, amikacina o capreomicina). TUBERCULOSIS TOTALMENTE RESISTENTE (TBTDR): resistencia a todos los fármacos de los grupos 1 al 4 de OMS.

El mecanismo de resistencia del M tuberculosis es cromosómico, aparece por mutaciones espontáneas y es seleccionado por las monoterapias en poblaciones >10 5 bacilos. Rifampicina: rpoB (  98%). Isoniacida: katG (  60%); inhA (30%); kasA y ahpC (10%) Pirazinamida: pirazinamidasa (98%) Fluoroquinolonas: ADN girasa (90%) EMB (embB) y SM (rpsL-rrs): aprox. 60%.

Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second line drugs worlwide, MMWR 2006; 55: USA: Los pacientes con XDR tuvieron 64% más posibilidades de morir que los MR. Highly drug resistant tuberculosis in KwalaZulu-Natal province. Ghandi N et al. Lancet 2006; 368: casos de TB en Sudáfrica recolectados entre enero de 2005 y marzo de (41%) eran MR y de ellos 53 XDR. Infección nosocomial, HIV +. Mortalidad 98%.

DROGORRESISTENCIA ANTITUBERCULOSIS EN EL MUNDO. 4o. informe global. WHO/HTM/TB/ Incluye los estudios de sensibilidad de 91,577 pacientes de 81 países y 2 regiones administrativas de China recolectados entre 2002 y 2006 (35 % del total de pulmonares BK+). La proporción de monorresistencias en casos nuevos osciló entre 0% (en 2 países de Europal) hasta 56,3% en Baku, Azerbaiján. La proporción de TBMDR en casos nuevos osciló entre 0% en 8 países hasta 22,3% en Azerbaijan. En latinoamérica: Perú 5,4% - Colombia 2,4% - Argentina 2,2%

PERU: (WHO/HTM/TB/ ) PaísAñoMDRTB C.Nuevos MDRTB CTPrevio Argentina20052,2 %15,4 % Brasil19960,9 %5,4 % Chile20010,7 %3,8 % Colombia ,4 %31,4 % Perú20065,3 %23,6 %

EL PROBLEMA DE LA MONORRESISTENCIA A RIFAMPICINA (y en menor medida a isoniacida): meses H R Z E H R (H 3 R 3 ) Al cabo de un esquema categoría I, el paciente resistente a R con una carga bacilar suficiente se convertirá en resistente a R + H (TBMDR).

PREVENCIÓN DE LA FÁRMACORRESISTENCIA: ¡EVITAR LA MONOTERAPIA! Población bacilar total Bacilos resistentes monoterapia Bacilos resistentes

PREVENCIÓN DE LA FÁRMACORRESISTENCIA: Regímenes de tratamiento y retratamiento adecuados en número de drogas y duración. Drogas de calidad asegurada. Combinaciones fijas de drogas: HR-HRZ-HRZE para Cat I. Adherencia del paciente. Medidas de soporte. Tratamiento supervisado. Control de infecciones.Transmisión institucional. ¡Sospecha del problema!

IV Congreso Internacional de la Tuberculosis (Berlín, 1902), Gilbert Sersiron, secretario general de la Federación de Asociaciones Francesas contra la Tuberculosis, propuso adoptar la Cruz de Lorena de doble barra como insignia internacional de la lucha contra la tuberculosis. Esta es la cruz de Godofredo de Bouillon, príncipe de Lorena, que la puso en su estandarte al conquistar Jerusalén en el año 1099, convirtiéndose en el símbolo de las cruzadas, y a partir de allí en el de la cruzada internacional contra la tuberculosis.

REGIMENES DE TRATAMIENTO: Diario I fase y intermitente (trisemanal) fase II = Categoria I En TBMDR se aconseja diario, excepto inyectables. Categoria IV MODALIDAD DE TRATAMIENTO: Autoadministrado o supervisado (DOTS o TAES).

ESQUEMAS TERAPEUTICOS (OMS): Categoría I: régimen estándar mínimo 2HRZE / 4HR (4H 3 R 3 ) (TB diseminadas, meningitis,Pott: 7 meses) Categoría IV: pacientes crónicos, asesoramiento de centros especializados. En general TBMDR y XDR.

ESQUEMA DE TRATAMIENTO CATEGORIA I CASOS NUEVOS BAAR (+) BAAR (-) EXTRAPULMONARES Se debe usar el Tratamiento Acortado Estrictamente Supervisado (TAES )

ESQUEMA DE TRATAMIENTO CATEGORIA I adultos OMS Peso en Kilogramos (Kg) Primera Fase 2 meses 48 dosis diarias No de tabletas combinadas R 150 mg + H 75 mg + Z 400 mg + E 275 mg RIFAMPICINA + ISONIAZIDA + PIRAZINAMIDA + ETHAMBUTOL Segunda Fase 4 meses 54 dosis tres veces por semana Asociación R + H R H 150 mg 30 – 37 Kg2 y ½ Tabletas2 y 1/2 38 – 40 Kg3 Tabletas3 41 – 50 Kg3 y 1/2 Tabletas3 y 1/2 51 – 54 Kg4 Tabletas4 55 – 70 Kg4 y 1/2 Tabletas4 y 1/2 70 o mas5 Tabletas5

ESQUEMA DE TRATAMIENTO CATEGORIA I Pediatrico peso entre 13 a 50 kilos Peso en Kilogramos (Kg) Primera Fase 2 meses 48 dosis diarias No de tabletas combinadas R 150 mg + H 75 mg + Z 400 mg + E 275 mg Rifampicina + Isonianiazida + Pirazinamida + Ethambutol Segunda Fase 4 meses 54 dosis tres veces por semana Isoniazida 150 mg + Rifam 150 mg Kg Kg1 + ¼ Tableta1+1/ Kg1 + ½ Tableta1 + 1/ Kg1 + 3/4Tableta1 + 3/ Kg2 Tableta Kg2 y 1/2 Tableta2 + 1/ Kg3 Tableta Kg3 y 1/2 Tabletas3 + 1/2

ESQUEMA DE TRATAMIENTO CATEGORIA I Pediatrico peso menor o igual a 12 kilos Peso en Kilogramos (Kg) Primera Fase 2 meses 48 dosis diarias No de tabletas combinadas R 60 mg + H 30 mg + Z 150 mg Rifampicina + Isonianiazida + Pirazinamida Segunda Fase 4 meses 54 dosis tres veces por semana Isoniazida 60 mg + Rifam 60 mg Menor o = 3 Kg 1/2 4 Kg3/4 Tableta3/4 5 – 6 Kg1 Tableta Kg1 + ½ Tableta1 + 1/ Kg2 Tableta2 Nota: Adicionar Etambutol ( E ) previa valoración oftalmológica 20 mg X kilo de peso.

TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS El tratamiento del Paciente Tuberculoso es ambulatorio Solo bajo criterio del medico se utiliza la hospitalización

ESQUEMAS DE TRATAMIENTO EL TRATAMIENTO DEBE SER COMPLETO Si por cualquier circunstancia se ha dejado de tomar algunas dosis, éstas deben reponerse al final de la fase Correspondiente hasta alcanzar las 48 dosis en la primera fase y 54 en la segunda

¿CUANDO SOSPECHAMOS RESISTENCIA?  Fracaso terapéutico a Cat I.  Contactos de pacientes con TB fármacorresistente.  Fracaso operativo, abandono del tratamiento y recaída.  Pacientes HIV/sida (son más frecuentes las resistencias en ciertas áreas).

¿Qué es un retratamiento empirico?: El que se da frente al fracaso terapéutico antes del antibiograma, debe incluír mínimamente 3 fármacos orales + inyectable que el paciente no haya recibido previamente. No considera resistencia 1aria. ¿Qué es un retratamiento estandarizado?: El que se da frente al fracaso terapéutico antes del antibiograma, debe incluír 3-4 fármacos orales + inyectable y está basado en encuestas de prevalencia de resistencia.

¿Solamente 5 DSL?:  FQ solamente podemos usar una: las más potentes in vitro son moxifloxacino/ gatifloxacino. No existe evidencia A de que sean superiores a levofloxacino.  Aminoglucósidos: uno Kanamicina - Amikacina o Capreomicina.  Cs, Etio, PAS: 3

Fármaco Dosis y vía de administración Efectos colaterales y tóxicos Insuficiencia renal Embarazo Fluoroqui- nolonas: Oflo/Levo/ Moxi/Gati- floxacino. En mg/d, oral, respectivamente: 800/750/400/400.. Levo: mg/d EV. Baja toxicidad y buena tolerancia. Fotosensibilidad, tendinitis, arritmias (rmuy raras) Ajustar por clearance. No (¿?) Cicloserina- terizidona mg/k/d, oral No sobrepasar mg/d Neurotoxicidad (convulsiones, sicosis, intento de suicidio). Ajustar por clearance Si Etionamida- protionamida 15 mg/k/d, oral. No sobrepasar mg/d. Sabor metálico. Hepatitis tóxica. Hipotiroidismo (I) Ajustar por clearance No PAS : ácido p-amino salicílico/ PAS sódico. 150 mg/k/d oral. No sobrepasar 12 g/d. Intolerancia digestiva, hepatitis tóxica, hipotiroidismo. Dosis usual Si

TÍPICO RÉGIMEN ESTANDARIZADO:Categoria IV 6-8 Inyectable (Km o Cm*) + Fluoroquinolona (Lfx) + Cicloserina + Etionamida + Z / PAS* 18 Fluoroquinolona (Lfx) + Cicloserina + Etionamida + Z / PAS* *Según encuesta de prevalencia de resistencias.

¿Qué esquema terapéutico le damos a un contacto de TBMDR enfermo?: El mismo que al caso índice, hasta que se obtenga el antibiograma. Si no llegamos a obtenerlo es preferible tratar como TBMDR una pansensible que lo contrario. ¿Existen formas mixtas de tratamiento estandarizado - a medida?: Sí, depende del nivel de pruebas de sensibilidad a drogas que tengamos.

¿Qué duración debe tener un tratamiento de TBMDR?: Fase inicial de duración mínima 6-8 meses con: inyectable + fluoroquinolona + no menos de 2 drogas de utilidad comprobada. En general el inectable se suspende al tener la conversión bacteriológica sostenida (2 cultivos mensuales negativos). Fase de continuación: 12 a 18 meses con los fármacos orales. Total: 2 años.

¿Cuánto tiempo requiere la conversión bacteriológica (cultivo) del esputo de los pacientes TBMDR tratados con estandarizado y en condiciones de programa?

Holtz TH et al. Ann Intern Med. 2006;144: % no convirtieron 71%

Conversión bacteriológica : 2 cultivos negativos de esputo mensuales y consecutivos. Curación: 5 cultivos negativos durante el último año de tratamiento (separados entre sí por no menos de 30 días). Un solo cultivo + en el último año antes del último trimestre de tratamiento no implica fracaso. Tratamiento completado: paciente que ha terminado el plazo de tratamiento y no tiene comprobación bacteriológica de curación de acuerdo a la definición anterior. Fracaso terapéutico: 2 o más cultivos + en el último año de tratamiento o 1 en el último trimestre. Fallecido, abandono y transferido: igual. Definiciones en TBMDR:

¿Cómo manejar aminoglucósidos o capreomicina por períodos tan prolongados sin graves consecuencias en el VIIIo. par o renales?: La respuesta es el efecto post-antibiótico. Se pueden administrar de lunes a viernes durante 2-3 meses y luego trisemanal o inclusive bisemanal con baja incidencia de toxicidad.

¿Qué drogas potencialmente útiles podemos emplear antes del antibiograma?: Aquellas que el paciente no haya recibido previamente. La resistencia a SM es alta en todo el mundo, no conviene incluírla (motivo de fuertes críticas a la Cat II). Inyectable: kanamicina/amikacina o capreomicina Vía oral: una fluoroquinolona antiTB + cicloserina + etionamida o PAS.

Tenemos el antibiograma a DPL (SHRE). ¿Qué hacemos?:  Sensible a SHRE: Tratamiento Cat I.  Monorresistente (o poliR a H+S):  a H: 2 REZS (Fq) / 7 RE (9 meses).  a R: 2 HEZS(Fq) / 10 HE (Fq) (18 meses).  Multirresistente sencillo (H+R): -E Z Fq (Cs/Eto) S (fase inicial  6 m) -E Z Fq (Cs/Eto) (fase de continuación: 18 m)

Multirresistente más complejo (R a SHRE):  Desconocemos R a Z y a DSL.  Conviene aplicar un esquema de retratamiento estandarizado en base a DSL: - Cs + Etio + PAS (si tolera) Fq + Ka/Capreo (fase inicial). Podemos usar Z pero sin contarla. - Fase de continuación: sin inyectable. ¿Y si fracasa el tratamiento?:  2 cultivos mensuales positivos en los últimos 12 meses de tratamiento (o 1 de los 3 últimos), supervisado.

Si el paciente tomó los medicamentos en forma supervisada, necesitamos conocer el antibiograma a drogas de 2a. línea, especialmente una fluoroquinolona e inyectables de segunda línea (Ka, amika, capreomicina): podemos tener entre manos una XDRTB, lo cual asegura un típico enfermo crónico, con múltiples retratamientos y difícilmente curable.

MONITOREO DEL TRATAMIENTO EN TBFR Entrevista diaria por el agente DOT, examen clínico mensual. Rx tórax inicial, repetida cada 2-6 meses (depende de disponibilidad de Rx). Hemograma, eritro, hepatograma, creatinina, ionograma mensual durante la fase inicial, luego bimestral. Al inicio del tratamiento: prueba de embarazo, glucemia, VDRL, VIH. Controles bimestrales de audiometría, oftalmológico, endocrinológico (si corresponden). BACTERIOLOGÍA: Bx y cultivo de esputo mensual hasta la conversión bacteriológica sostenida (2),luego bimestral (mínimo 5 x año).

¿QUÉ HACER CON LOS CONTACTOS DE UNA TB FÁRMACORRESISTENTE?: Rx, PPD 2 UT y baciloscopía/cultivo y antibiograma a los sintomáticos respiratorios. Contactos enfermos: tratamiento (igual que el caso índice hasta tener antibiograma). Contactos infectados (PPD 2 UT o IGRA +) de TBMDR o XDR: vigilancia estrecha. En mono o polirresistencias, si el caso índice es sensible a H o a R: H 300 x 6-9 m o R 600 x 4 m Se han ensayado algunas profilaxis en contactos de TBMDR, pero no existe evidencia científica de su utilidad.

CRITERIOS DE INTERNACIÓN EN TBFR: La baciloscopía positiva no es criterio estricto de internación, si el paciente permanece en su domicilio y no tiene contacto con niños o inmunodeprimidos. Formas avanzadas de TB con compromiso del estado general (tisis). Hemoptisis, insuficiencia respiratoria. Reacciones adversas severas. Motivos socioeconómicos (sanatorios de baja complejidad para casos sociales de TBMDR). Falta de DOT para ambulatorios.

TOXICIDAD CONJUNTA DE FÁRMACOS ANTI-TB: Intolerancia digestiva Hepatotoxicidad (valor máximo normal de TA x 5 o x 3 si hay síntomas). En orden de frecuencia. Z, R, H. Régimen no hepatotóxico: E+S+Q Reacciones cutáneas (desde exantemas urticarianos hasta Steven- Johnson y Lyell). Todos los fármacos pueden darlas. La más frecuente: estreptomicina. STOP

EFECTOS COLATERALES:  Orinas coloreadas hasta 2-3 hs de ingerida la RMP, (también coloración de fluídos, lentes blandas).  Parestesias peribucales luego de la administración de SM. EFECTOS TOXICOS (Girling DJ. Bol UICT 1984)  Leves: no obligan a suspender la medicación.  Severos: si. Reacciones Adversas a los Fármacos Antituberculosos (RAFA).

Incidence of Serious Side Effects from First-Line Antituberculosis Drugs among Patients Treated for Active Tuberculosis. Yee D et al. Am J Resp Crit Care Med 2003  PZ : 1,48/100 personas/mes exposición  INH: 0,49  RMP: 0,43  EMB: 0,07

NUEVOS TRATAMIENTOS : Esquemas más breves. Menor número de fármacos o monoterapia Menor toxicidad Menos interacciones medicamentosas. Utilidad en TBMR y XDR. ¿Costo inicial....?

La “pipeline” en drogas antituberculosis: PatrocinadorFármacoEstadío (posible uso clínico*) Bayer/GATBMoxifloxacinoFase II (2010) WHOGatifloxacinoFase II (2010) TibotecTMC-207Fase II (2012) OtsukaNitroimidazolFase II (2012) Global AllianceNitroimidazolFase I (2013) SequellaSQ-109Fase I en curso LupinPirrol: LL-3858 Fase I (2012) *WHO Global Plan to Stop TB

Outpatient Gatifloxacin Therapy and Dysglycemia in Older Adults Park-Wyllie LY et al. N Eng J Med 2006 Retirada de algunos mercados por el productor, Bristol,-Meyers Squibb, Mayo 2006 debido a las severas reacciones adversas. ¡Introducida en 1999!

OXAZOLIDINONAS  Linezolid y PNU : potentes drogas antituberculosis. Poco interés de los programas.  Sinérgica con moxifloxacino.  Alto costo  Alta toxicidad: mielodepresión (dosis dependiente), neuritis óptica, poli o mononeuropatía (no).  Restringida a pacientes sin otras alternativas terapéuticas.  Media dosis es útil en TB: 600 mg/d.

INDICACION DE CORTICOIDES EN TB:  Meningitis TB  TB de las serosas, especialmente pericarditis.

CONCLUSIONES: El esquema Categoría I es EL tratamiento de la TB pansensible. El tema es la adherencia: DOTS (previene la selección de fármacorresistencias). Para TB fármacorresistente en condiciones de programa existen opciones de tratamientos empíricos, estandarizados o individualizados. Debemos ser agresivos en las situaciones de alta sospecha de TBMDR (fracaso terapéutico y contactos) utilizando inicialmente no menos de 4 drogas de 2a. línea como core terapéutico (puede incluir también drogas de 1a. línea agregadas).

C contamos con evidencia (A) solamente para tratamiento Categoría I y quimioprofilaxis con H. Fluoroquinolonas (en uso), diarilquinolinas, linezolid son las más prometedoras. Necesitamos tratamientos más breves y sencillos (no es la única solución, de serlo no habría sífilis luego de la penicilina). El problema de la fármacorresistencia nos asedia. Nuevos fármacos antituberculosis son necesarios, pero más urgente es realizar el tratamiento de la TB adecuadamente (DOTS).