Análisis de Seguridad y Farmacoepidemiología Marco Pavesi Senior Epidemiologist CIS Clinical Epidemiology Novartis Farmacéutica S.A.

Seguridad de los fármacos (?) “La mitad de los medicamentos actuales podrían tirarse por la ventana, si no fuese porque podrían ser comidos por los pájaros” (Martin H.Fisher, 1897-1962)

Seguridad y fármacos Información sobre seguridad de un fármaco en cada paso de su desarrollo: Farmacología y toxicología preclínicas Farmacología clínica (Fase I) Exploración terapéutica (Fase II) Confirmación terapéutica (Fase III) Aprobación de comercialización Vigilancia post-comercialización (Fase IV)

Seguridad y fármacos La información sobre seguridad de un fármaco permite: Definir el perfil riesgo/beneficio del producto Decidir dosificación e indicaciones del fármaco Modificar los protocolos de los EECC de cada fase del desarrollo y plantear nuevos estudios según necesidad

Acontecimientos Adversos (AA)

Acontecimientos Adversos (AA) Las Normas de la Buena Práctica Médica/Clínica (ICH-GCP, 1.2) definen un AA como… “Cualquier signo (incluyendo hallazgos anormales de laboratorio), síntoma o enfermedad desfavorable e imprevisto que se relacione temporalmente con el uso de un medicamento, tenga relación o no con el mismo”

Acontecimientos Adversos (AA) Clasificación: AA Severidad Relación Previsibilidad Gravedad Relación con el producto Gravedad del AA Intensidad del AA Descrita antes Relacionado o no relacionado Previsto o imprevisto Grave/serio o no grave/serio Leve, moderado o severo

Reacciones Adversas (RAM) Un AA puede definirse como una Reacción Adversa a un Medicamento (RAM) si existe una posibilidad razonable de que esté en relación con el producto AA RAM

AA y RAM: análisis en un EC Análisis únicamente descriptivo, no inferencial (un p-value no tendría ningún sentido) Tablas-resumen de “n” y % de AA por tratamientos, “body system”, gravedad, intensidad y relación con el fármaco (según número de pacientes y episodios) Listados de TODOS los AA y sus características por paciente

En las fases clínicas del desarrollo la información es limitada: Limitaciones de los EECC En las fases clínicas del desarrollo la información es limitada: En los EECC, todo es… …limitado: < 2000 pacientes expuestos antes de la aprobación …sencillo: para simplificar la evaluación de eficacia, se excluyen pacientes con condiciones complicadas o que reciban otras medicaciones …acotado: ej. sin ancianos ni niños …corto: un EC de Fase III puede durar 1 año. Difícilmente se podrán detectar casos de cáncer

Tamaño de un EC necesario para detectar un AA Farmacoepidemiología Tamaño de un EC necesario para detectar un AA

Momento probable de detección de un AA Aumento de la probabilidad de detección aprobación Evaluación pre-registro Evaluación post-marketing Fase 1 3 años, voluntarios sanos Fase 2 3 años, pacientes elegidos Fase 3 4 años, pacientes multicént. Fase IV-A 2 años, experiencia población limitada. Fase IV-B 8 años, uso rutinario en pobl. gral. Fase IV-C >10 años, efectos crónicos/ acum. de dosis Efectos adversos esperados Experiencia de Toxicidad/sobredosis Toxicidad limitada de los estudios “búsqueda de dosis” AA inesperados Alergia o hipersensibilidad Cáncer, otras enferm.crónicas Sucesos idiosincrásicos

Farmacoepidemiología Tamaño de la población de estudios post-comercialización

Farmacoepidemiología

Farmacoepidemiología Todo es relativo... AMIGO: “Hombre ¡cuánto tiempo sin verte! ¿Qué tal te va? Todo bien?” EPIDEMIÓLOGO: “¿Comparado con quién?”

Farmacoepidemiología Medicamentos RAM Pacientes Estilos de vida

Farmacoepidemiología Declaración de intenciones... FARMACOLOGÍA + EPIDEMIOLOGÍA Reducir la incidencia y prevalencia de enfermedades a través de la intervención bioquímica Estudiar los factores de riesgo de “enfermedades” en la “población”

Farmacoepidemiología Algunas preguntas típicas... Se observa un número “elevado” de RAMs de un cierto tipo. ¿Es más de lo esperable ? ¿Se debe al tratamiento o a algunas características de la población? ¿Cuál es la seguridad y/o eficacia de una clase de fármacos en una población específica? (por edad, sexo, clase socio-económica) ¿Cuál es el riesgo/beneficio de una cierta indicación?

Estudios en Farmacoepidemiología Evaluación del perfil de seguridad en los ensayos clínicos (pooled analyses, meta-analyses) Estudios post marketing Estudios epidemiológicos con bases de datos poblacionales (diseños caso-control; cohorte; caso-cohorte; caso-crossover; etc…)

Fármaco-Epidemiología (los instrumentos)

Tipos de estudios en investigación clínica

Estudios de cohortes Enfermos COHORTE expuesta No Enfermos Enfermos seguimiento Enfermos COHORTE no expuesta No Enfermos

Estudios de cohortes: ventajas La exposición se determina antes del inicio de la enfermedad: -> menos sesgos en el estudio del desarrollo de la enfermedad -> establecimiento de secuencia temporal Permiten estudiar la evolución natural de la enfermedad Se pueden examinar diferentes efectos (enfermedades) de una misma exposición Permiten la estimación directa de las tasas de incidencia y del riesgo.

Estudios de cohortes: limitaciones Poco útiles para enfermedades infrecuentes o de evolución lenta. Coste elevado (número de individuos) El tiempo de seguimiento requerido puede ser muy (demasiado) largo. Los cambios en el tiempo pueden afectar a la clasificación de exposición y enfermedad. Las pérdidas de seguimiento pueden introducir un sesgo de selección.

Estudios de casos y controles Expuestos CASOS No expuestos Seguimiento retrospectivo Expuestos CONTROLES No expuestos

Estudios de casos-controles: ventajas Permiten estudiar enfermedades poco frecuentes. Útiles para investigar enfermedades con tiempo de latencia muy largo. El tiempo de realización del estudio es corto en comparación con los estudios de cohortes Son de bajo coste Son relativamente sencillos. El número de individuos necesario es bajo Se pueden investigar varios factores de riesgo de una enfermedad (multicausalidad)

Estudios de casos-controles: limitaciones No hay un seguimiento prospectivo (no siguen la historia natural de la enfermedad) No se puede investigar más de una enfermedad a la vez. No permiten cálculos directos de incidencia o riesgo. No conviene realizarlos cuando el diagnóstico de la enfermedad no esta claro Se pueden producir sesgos que son difíciles de medir. La selección del grupo de control puede ser complicada. Para exposiciones raras son poco eficaces.

Incidencia (i) t0 t1 t2 A B C Incidencia acumulada en t0 - t2 = Bt2/ Ct0 Densidad de incidencia= Bt2/ persons-time in C Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99

Incidencia (ii) La INCIDENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la probabilidad de observar un caso nuevo de una enfermedad en la población de riesgo durante un período de tiempo. Cuando es necesario tener en cuenta distintos períodos de seguimiento, la DENSIDAD DE INCIDENCIA se expresa en personas-tiempo. I=0.0002 X año  cohorte seguida durante 1 año, tasa 2/10.000 I=2/10.000 personas-año  se han seguido 10mil personas durante 1 año (o 20mil durante 6 meses), 2 han desarrollado la enfermedad

Prevalencia (i) t0 t1 t2 A B C Prevalencia en t1= At1+Bt1/ At1+Bt1+Ct1 Prevalencia en t0 - t2 = At2+Bt2/ At1+Bt1+Ct1 Casos prevalentes = casos nuevos + casos que ya presentaban la enfermedad Adapted from CG Victoria, Lancet 1993; 342: 97-99

Prevalencia (ii) La PREVALENCIA (de una enfermedad, de un AA, etc.) es la proporción de individuos de una población que tienen la enfermedad: Su estimación se realiza en un punto del tiempo (estudio TRANSVERSAL). Cuando se estima para un período de tiempo, el denominador corresponde al punto medio del período P=0.0002  de 10mil personas evaluadas (NO SEGUIDAS, NI EXPUESTAS), 2 tienen la enfermedad en el momento del estudio.

Medidas de asociación En muchos estudios, interesa conocer la intensidad de la asociación entre un factor de riesgo (o una intervención) y la enfermedad. Las medidas de asociación más sencillas y comunes son el Riesgo Relativo (RR) y la Odds Ratio (o Razón de Odds, OR), que se estiman a partir de tablas de contingencia 2x2.

El Riesgo Relativo (RR) Enfermedad SI NO SI Factor de exp. NO a b a+b c d c+d a+c b+d N

El Riesgo Relativo (i): Indica cuál es el incremento del riesgo de desarrollar la enfermedad en los sujetos (pacientes) expuesto al factor estudiado Es una razón de incidencias Tiene sentido solo en estudio longitudinales, prospectivos (cohortes de exposición) No se puede estimar en estudios retrospectivos, de casos/controles

El Riesgo Relativo (ii): El Riesgo Relativo (RR) para los expuestos es la razón entre la incidencia en los expuestos y la de los no expuestos (a una condición, tratamiento, etc.): RR = Ie / I¬e 0 < RR < ∞ RR>1  Riesgo para la cohorte expuesta RR<1  Efecto protector de la exposición RR=1  Ningún efecto de la exposición

Estimación del Riesgo Relativo

La Odds Ratio (OR) a b a+b c d c+d a+c b+d N Enfermedad SI NO SI Factor de exp. NO a b a+b c d c+d a+c b+d N

La Odds Ratio Indica cuántas veces es más probable que ocurra el acontecimiento de interés en presencia del factor estudiado Se utiliza principalmente en estudios retrospectivos (casos/controles) o transversales Es una buena aproximación del RR SOLO cuando la prevalencia de la enfermedad (o del acontecimiento de interés) es baja (<10%)

Estimación de la Odds Ratio

Modelos multivariantes La relación entre un conjunto de variables independientes (X1…Xn) y una variable dependiente (Y) se estima ajustando la ecuación matemática (MODELO) más apropiada. La estrategia de modelización depende del tipo de modelo que se quiere ajustar: MODELOS PREDICTIVOS MODELOS EXPLICATIVOS

Modelos predictivos Objetivo: obtener la mejor ecuación que nos permita PREDECIR Y dados X1…Xn El interés principal se centra en Y y en la validez (extrapolabilidad a la población de referencia) de las predicciones Selección del conjunto de factores (Xi) que más influyen sobre Y Criterio principal: significación estadística Ejemplo: ecuaciones predictivas del riesgo (probabilidad) de enfermedad coronaria a largo plazo (Framingham, ARIC, SCORE)

Modelos explicativos Objetivo: cuantificar la relación entre uno (o más) Xi e Y, explicando los mecanismos de esta relación El interés principal se centra en Xi y en la precisión (ajuste) de la estimación de su efecto sobre Y Selección del conjunto de factores Zi que alteran o modulan el efecto de Xi sobre Y (Zi=factores de confusión/interacción) Criterio principal: valoración del cambio que Zi introduce en la relación XiY Ejemplo: estudio del efecto del género sobre la mortalidad a corto plazo después de un primer IAM (Marrugat et al. JAMA. 1998;280:1405-1409)

Factores de confusión En primer lugar deben estar relacionados con el acontecimiento de interés. Deben estar asociados con el factor de interés No deben constituir un paso intermedio entre el factor de interés y el acontecimiento. En otras palabras, no deben ser “mecanismos de generación” de dicho acontecimiento.

(cardiopatía isquémica) Confusión: ejemplo del consumo de café y tabaco y cardiopatía isquémica. EXPOSICIÓN (consumo de café) ENFERMEDAD (cardiopatía isquémica) VARIABLE CONFUSORA (consumo de tabaco)

Interacciones El riesgo asociado a cada uno de los estratos generados por la combinación de dos o más variables es (muy) diferente. El factor de interacción MODULA el efecto del factor estudiado sobre la enfermedad.

Interacción entre dos factores (I) 20% 10% 7% Acontecimiento asociado a un factor A de interés (mortalitad p.ej.) Nivel 0 del factor A (sexo: p.ej. mujeres) Nivel 1 del factor A (sexo: hombres) Nivel 0 del factor B Nivel 1 del factor B (edad<65 p.ej.) (edad 65)

Interacción entre dos factores (II) 2 1 0,5 Nivel 0 del factor A (mujeres p.ej.) Riesgo de lacontecimiento asociado a un factor A de interés (mortalidad p.ej.) Nivel 1 del factor A (hombres p.e.x.) Nivel 0 del factor B Nivel 1 del factor B (eda<65 p.ej.) (edat 65 p.ej.)

OR ajustada de morir a 28 días de las mujeres en toda la muestra [ ] Mujeres [ ] Edad Tabaco IAM anterior Diabetes HTA Trombolisis Antecedentes IC EAP / SC [ ] EDAD * SEXO OR 0 0.5 1 2 12

OR ajustada de morir a 28 días de las mujeres por grupo de edad  65 años < 65 años Crudo Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 0 .2 .5 .8 1 1.5 2 OR 0 .5 1 2 3 4 5 6 OR Modelo 1: ajustado por comorbilidad, trombolisis y IAM anterior Modelo 2: modelo 1 + EAP/SC Modelo 3: modelo 2 + Antecendentes de insuficiencia cardiaca (970 pts)

Ajuste por potenciales confusores o interacciones (i) En la estimación de una asociación hay que tener en cuenta los potenciales factores de confusión o de interacción En los resultados de un estudio hay que dar cuenta de la estrategia empleada para comprobar la presencia de confusión y/o interacción del efecto de interés. El uso de modelos estadísticos multivariantes no es condición suficiente de la validez de los resultados.

Ajuste por potenciales confusores o interacciones (ii) Comprobar la homogeneidad de la OR en los diferentes estratos. El factor de confusión modifica >10% la estimación del efecto principal. El factor de interacción hace que la estimación sea muy diferente (opuesta) en dos estratos diferentes.

Un ejemplo de confusión TODOS LOS PACIENTES Exitus por IAM SI NO SI H. terciario NO 205 895 52 958 257 1853 2110 OR=4,22

Un ejemplo de confusión SÓLO LOS 1100 Killip I-II Exitus por IAM SI NO SI H. terciario NO 5 95 50 950 55 1045 OR=1,0

Un ejemplo de confusión SÓLO LOS 1010 Killip III-IV Exitus por IAM SI NO SI H. terciario NO 200 800 2 8 202 808 1100 OR=1,0

Un ejemplo de interacción TODOS LOS SUJETOS Aparición de IAM SI NO 28 540 27 960 1555 ≥ 140 TAS < 140 OR=1,8

Un ejemplo de interacción SUJETOS DE EDAD ≥ 60 Aparición de IAM SI NO 9 110 6 70 196 ≥ 140 TAS < 140 OR=0,9

Un ejemplo de interacción SUJETOS DE EDAD < 60 Aparición de IAM SI NO 20 435 20 885 1460 ≥ 140 TAS < 140 OR=2,0

OR ajustada de Mantel-Haenszel ai, bi, ci y di son las frecuencias observadas en cada estrato y las Ni son los tamaños muestrales de cada estrato. La OR ajustada es (muy) diferente a la OR estimada en cada estrato en presencia de posible confusión o interacción (ejemplo anterior: ORMH = 1.64)

Fármaco-Epidemiología (usos y abusos…)

Un problema de seguridad y su análisis farmacoepidemiológica

Farmacoepidemiología: un ejemplo En los EECC de fase I-III se ha detectado un “exceso” de casos de accidentes isquémicos en los pacientes tratados con el fármaco “X” vs. placebo (12 vs. 1). 2 preguntas: 1) ¿se trata realmente de un “exceso” de casos? comparar el número de casos observados con los esperados en una población general de referencia recordar que el tiempo expuesto es clave 2) ¿este “exceso” se puede atribuir (solo) al tratamiento? comparar las tasas relativas de incidencia entre pacientes que reciben X y placebo en estratos específicos y/o ajustando por potenciales factores de confusión

Comparar los casos observados con los esperados... (1) Farmacoepidemiología : un ejemplo Comparar los casos observados con los esperados... (1) Integrar las base de datos de los estudios (¿datos unificables?) Calcular exposición person-time Seleccionar una población general de referencia de la que se conozca la distribución por estratos de interés Calcular el número de sucesos esperados en cada estrato, aplicando las tasas de incidencia correspondientes de la población general de referencia.

Comparar los casos observados con los esperados... (2) Farmacoepidemiología : un ejemplo Comparar los casos observados con los esperados... (2) Person-years Observed number of cases of CHD in CT Expected number of cases SIR 95% CI Placebo 678.3 1 1.37 0.73 0.02 – 4.07 X 1158 12 2.28 5.27 2.72 – 9.20 Standardised Incidence Ratio (SIR) - oj = casos observados en el estrato j - nj = personas-año expuestas en el estrato j - λj = tasa de incidencia de la población de ref. en el estrato j ¡OJO! Una SIR es una razón de incidencias, por tanto un RR

Identificar factores de confusión y/o interacción (3) Farmacoepidemiología : un ejemplo Identificar factores de confusión y/o interacción (3) Person-years Observed number of cases of CHD in CT Expected number of cases SIR 95% CI Placebo No Hx of CVD 642.4 1 1.21 0.83 0.02 – 4.60 Hx of CVD 35.9 0.16 0 – 23.25 X 1098.4 7 2.03 3..45 1.39 – 7.11 59.6 5 0.25 20.06 6.51 – 46.81

Identificar factores de confusión y/o interacción (4) Farmacoepidemiología : un ejemplo Identificar factores de confusión y/o interacción (4) Modelización mediante Cox Proportional Hazards model: Pacientes sin historia previa de CVD: HR=1,82 NS Pacientes con historia previa de CVD: HR=6,38 (p=0,08) Pacientes de edad < 55: HR=4,76 NS Pacientes de edad 55-74: HR=2,62 NS Pacientes de edad >74: HR=2,20 NS ¡OJO! >11.000 pacientes….pero solo 13 casos !!!

Necesitamos otros instrumentos… OBJETIVOS: Comprobar hipótesis sobre la eficacia/seguridad de una intervención o de un fármaco Identificar subgrupos de respondedores o de riesgo Estimar la magnitud del efecto de un fármaco o del riesgo asociado con su uso sobre la población o subgrupos de la población …poseemos datos de los EECC, pero ningún dato sobre el uso del fármaco en la población general…

Farmacoepidemiología: otros instrumentos BASES DE DATOS POBLACIONALES: Registros informátizados de datos de diagnóstico y tratamiento en poblaciones específicas de pacientes. Costes y organización elevados Problemas: calidad de los datos, recogida de la información, validez de los diagnósticos. BD más importantes: The Saskatchewan database (Canadá) Kaiser Foundation Health Plan (California) MEDICAID and COMPASS (USA) GPRD, THIN (UK)

Farmacoepidemiología: otros instrumentos METANÁLISIS: Formulación de las hipótesis a contrastar Criterios de selección de los EECC y de la población de interés Búsqueda de los datos (publicaciones) Síntesis cualitativa Síntesis cuantitativa Conclusiones y recomendaciones para futuras investigaciones

Interpretación de los resultados: un (buen?) ejemplo

Características principales del estudio Resultados de 68 EECC randomizados publicados hasta 10/2005 (N=232.606) Comparación entre β-carotene, Vit.A, Vit.C y Selenio (solos o en combinación) vs. Placebo/No intervención Objetivo (del metanálisis): efecto de los suplementos sobre la mortalidad Sujetos adultos particpantes en EECC de prevención primaria (población general o sana) o secundaria (pacientes) EECC seleccionados según el riesgo de sesgos (calidad metodológica)

Limitaciones principales del estudio 1/3 de los EECC son cruzados: el diseño es adecuado para mortalidad ? Mezcla de poblaciones de referencias diferentes La hist.clínica de los pacientes (hay EECC en prevención secundaria) no se considera a la hora de seleccionar factores de confusión La edad (rango 18-103), el sexo y la duración del EC (28 días-14 años) no se consideran en los modelos multivariantes La mortalidad NO entraba en los objetivos de la mayoría de EECC

Conclusiones del estudio What ??!!

Consecuencias del estudio…

Cuando hables, procura que tus palabras sean mejores que el silencio Cuando hables, procura que tus palabras sean mejores que el silencio Proverbio indio

…¡¡ Gracias por vuestra atención !!... Marco Pavesi Senior Epidemiologist CIS Clinical Epidemiology Novartis Farmacéutica S.A.