ENFERMEDAD DE PARKINSON Dr José A. Bueri Servicio de Neurología Hospital Universitario Austral Pilar Prov. de Buenos Aires ARGENTINA

ENFERMEDAD DE PARKINSON Uno de los trastornos neurodegenerativos más frecuentes Prevalencia: 160/100.000 habitantes Afecta al 2% de individuos mayores de 70 años Mayor incidencia a los 62 años de edad Prevalencia igual en ambos sexos Costo anual en tratamientos, aproximado, U$S 2500.- (año 2000)

Causas de Sindromes Parkinsonianos Enfermedad de Parkinson Parálisis Supranuclear Progresiva Atrofias Multisistémicas Degeneración Estrionígrica Atrofia Olivopontocerebelosa Sindrome de Shy-Drager Enfermedad de Cuerpos de Lewy Degeneración Corticobasal Parkinsonismo-Demencia-ELA de Guam Enfermedades por Priones Parkinsonismo Vascular Parkinsonismo Infeccioso Parkinsonismo inducido por Fármacos Parkinsonismo Tóxico Parkinsonismo Secundario a Enfermedades Neurodegenerativas Enfermedad de Huntington Enfermedad de Wilson Enfermedad de Hallervorden-Spatz

Enfermedad de Parkinson: Anatomía Patológica Pérdida neuronal en la zona ventrolateral de la zona compacta de la Sustancia Negra Pérdida neuronal en Locus Ceruleus y Núcleo Motor Dorsal del Vago Presencia de Cuerpos de Lewy Depleción de Dopamina estriatal. Disminución de Acetilcolina, Serotonina, Neuropéptidos

Daño y Muerte Neuronal Genes Factores Ambientales Stress Oxidativo Alt. Mitocondrial Alt. Proteinas Apoptosis Inflamación Daño y Muerte Neuronal

GENES EN ENFERMEDAD DE PARKINSON Nombre Tipo de herencia Locus Gen   PARK1 (=PARK4) dominante 4q alpha-Synuclein PARK2 recesivo 6q Parkin PARK3 dominante 2p ? PARK5 dominante 4p Hidrolasa Ubiquitina PARK6 recesivo 1p PINK1 PARK7 recesivo 1p DJ-1 PARK8 dominante 12p-q Dardarina/LRRK2 PARK10 ? 1p ? PARK11 ? 2q ? Otras formas - dominante 5q Sinfilina-1 - dominante 2q Nurr1 - dominante 2p Omi/htrA2

Esquema Normal de Circuito Motor de Ganglios Basales Corteza Cerebral Excit Inhib Glu D2 D1 Glu Estriado GABA GPE DA Tálamo SNc STN GPi Glu SNr GABA PPN

Circuito Motor de Ganglios Basales en la Enfermedad de Parkinson Corteza Cerebral Excit Inhib Glu D2 D1 Glu Estriado GABA GPE DA Tálamo SNc STN GPi Glu SNr GABA PPN

Circuito Motor de GB en Discinesia Inducida por Levodopa Circuito Motor de GB en Discinesia Inducida por Levodopa. Modelo Revisado Corteza Cerebral Excit Inhib Glu D2 D1 Glu Estriado GABA GPE DA Tálamo SNc STN GPi Glu SNr GABA PPN

Enfermedad de Parkinson: Clínica Bradicinesia Temblor de reposo Rigidez Pérdida de reflejos posturales

Otros Síntomas y Signos de la Enfermedad de Parkinson Hipomimia Hipofonía Disartria Sialorrea Postura en flexión Marcha en peq. pasos Pérdida de mov. asociados Temblores posturales y de acción Micrografía Congelamiento Trastornos oculomotores Depresión Trastornos cognitivos

Enfermedad de Parkinson: Diagnóstico Criterios de la Sociedad Británica de Enfermedad de Parkinson Bradicinesia + Temblor de reposo Rigidez Pérdida de reflejos posturales (Hughes AJ y col. JNNP 1992;55:181-4)

Enfermedad de Parkinson: Diagnóstico Criterios de la Sociedad Británica de Enfermedad de Parkinson Criterios que apoyan el diagnóstico: Comienzo unilateral Evolución progresiva Asimetría persistente Buena respuesta a levodopa Respuesta a levodopa persistente Descartar otras causas de parkinsonismo o presencia de síntomas y signos atípicos (Hughes AJ y col. JNNP 1992;55:181-4)

Enfermedad de Parkinson: Diagnóstico No existen aún marcadores biológicos que permitan hacer el diagnóstico con pruebas de laboratorio -La Tomografía Computada de cerebro es normal -La Resonancia Magnética Nuclear puede revelar incremento de contenido de hierro en la Sustancia Nigra de pacientes con EP -Principal utilidad de la RMN reside en descartar otras patologías y no en diagnosticar EP -SPECT cerebral con 99mTc-TRODAT puede ayudarnos a diferenciar la EP de cuadros similares -PET cerebral con 18Fluorodopa muestra disminución en la concentración de este marcador en el estriado

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Aún no existe cura para la enfermedad El tratamiento es sintomático y se basa en fármacos, terapia física y apoyo psicológico

Tratamiento de la Enfermedad de Parkinson Individualizada FACTORES: Estado físico Edad Situación laboral Compromiso funcional Grado de incapacidad Síntomas acompañantes Enfermedades concomitantes

Tratamientos de la Enfermedad de Parkinson Levodopa Agonistas dopaminérgicos Inhibidores de la COMT Inhibidores de la MAO-B Amantadina Anticolinérgicos Antagonistas Glutamaérgicos

Neuroprotección Deprenil: Inhibidor de la MAO-B Leve efecto sintomático Posible efecto neuroprotector ? Efecto neuroprotector confirmado en modelos animales (MPTP). Antiapoptótico Dosis: 10 mg diarios Rasagilina: Efecto sintomático – Posible efecto neuroprotector Dosis: 1 mg diario

Anticolinérgicos En desuso actualmente Efecto moderado sobre el temblor parkinsoniano Efectos adversos importantes (cognitivos, gastrointestinales, urinarios, oftalmológicos, etc)

Amantadina Antiparkinsoniano de efecto leve a moderado Estimula síntesis y liberación de DA Inhibe recaptación de DA Antagonista NMDA Efectos adversos (cognitivos, dermatológicos) Efecto antidiscinético -Dosis: 100-400 mg diarios

LEVODOPA Siendo el déficit neuroquímico principal la disminución en la concentración de dopamina estriatal, parece razonable aumentar la misma Levodopa es el precursor de la dopamina En la periferia su transformación a dopamina es bloqueada por los inhibidores de la dopa-decarboxilasa (Benserazida o Carbidopa)

Dopamina 3-OMD Dopamina LEVODOPA Periferia BHE SNC Levodopa IDDC COMT Dopamina 3-OMD Dopamina

LEVODOPA Desde su introducción, redujo la mortalidad por la enfermedad Es el fármaco más eficaz para el tratamiento sintomático de la enfermedad Continúa siendo la base del tratamiento No obstante, luego de cinco años de enfermedad al menos el 50% de los pacientes presentan fluctuaciones motoras y discinesias

Inconvenientes de la Levodopa Biodisponibilidad deficiente Absorción intestinal irregular Vida media corta (<2 horas) Niveles plasmáticos fluctuantes Metabolismo periférico Su metabolismo genera radicales libres, los que podrían acentuar el avance de la enfermedad

Inconvenientes de la Levodopa La Levodopa provee una estimulación dopaminérgica intermitente y pulsátil a nivel estriatal, lo cual influye en el desarrollo de las fluctuaciones motoras por producir cambios en el estriado y estructuras conexas

FLUCTUACIONES MOTORAS Deterioro de fin de dosis (wearing-off) Fenómeno on-off Distonía en off Falta de respuesta a dosis de levodopa Deterioro de comienzo de dosis Distonía matinal Discinesia en on Discinesia bifásica Mioclonías

FLUCTUACIONES MOTORAS Son debidas a: 1) Avance de la enfermedad: pérdida progresiva de neuronas DA, lo cual hace que los niveles dopaminérgicos estriatales se vuelvan similares a los plasmáticos. Por lo tanto niveles estriatales fluctuantes de dopamina y estimulación pulsátil de receptores DA 2) Cambios post-sinápticos: hipersensibilidad de receptores DA transmisión encefalinérgica hiperactiva sobreregulación de receptores NMDA disminución de actividad eferente de Ganglios Basales

Deterioro de fin de dosis Severidad de Síntomas levodopa levodopa levodopa hora 8 13 18

Deterioro de fin de dosis Severidad de Síntomas levodopa levodopa levodopa hora 8 13 18

DISCINESIAS En ON De fin de dosis En pico de dosis Bifásica De inicio de dosis

Utilidad de la Levodopa Continúa siendo el “patrón oro” en el tratamiento de la enfermedad dado que es la terapia más efectiva No obstante, debido a las complicaciones asociadas a su uso se recomienda diferir el tratamiento con levodopa hasta cuando los síntomas no puedan ser controlados con otras terapias

Recomendaciones en la terapia antiparkinsoniana inicial La intervención farmacológica debe ser postergada hasta que el diagnóstico de Enfermedad de Parkinson sea confirmado por un especialista en trastornos del movimiento y los síntomas interfieran con las actividades de la vida diaria El tratamiento con levodopa debe ser postergado por el mayor tiempo posible en tanto fármacos alternativos, como los agonistas dopaminérgicos, mantengan control adecuado de los síntomas Bhatia K y col. Hosp Med 1998;59:469-480

AGONISTAS DOPAMINERGICOS Ergolínicos Bromocriptina Pergolide Lisuride Cabergolina No Ergolínicos Pramipexol Ropinirol Piribedil Apomorfina Rotigotina

Características de un Agonista Dopaminérgico Estimulan directamente al receptor DA estriatal No requieren de incorporación a neuronas para ejercer su efecto No dependen de enzimas para conversión a droga activa Mejor absorción intestinal que la levodopa Vida media plasmática más prolongada No generan sustancias tóxicas al metabolizarse Efecto neuroprotector “in vitro”

Utilidad de los Agonistas DA -Inicio del tratamiento -Enfermedad avanzada

Dopamina 3-OMD Dopamina INHIBICION DE LA COMT Periferia BHE SNC Levodopa DDC COMT Dopamina 3-OMD Dopamina

Dopamina 3-OMD Dopamina INHIBICION DE LA COMT Periferia BHE SNC Levodopa IDDC COMT Dopamina 3-OMD Dopamina

Dopamina 3-OMD Dopamina INHIBICION DE LA COMT Periferia BHE SNC Levodopa IDDC COMT Dopamina 3-OMD Dopamina

INHIBIDORES DE LA COMT Inhiben la degradación periférica de Levodopa mediada por la COMT Incrementan el Area bajo la Curva (AUC) de la Levodopa plasmática Disminuyen los niveles periféricos de 3-O-Metildopa

INHIBIDORES DE LA COMT -Entacapone: Dosis: 200 mg junto con cada dosis de levodopa (máximo 2000 mg/día) Existe triple combinación de levodopa/carbidopa/entacapone, con 50, 100 y 150 mg de levodopa -Tolcapone: Dosis fija, 100 mg tres veces al día Requiere de control con hepatograma cada 20 días durante el primer año de tratamiento No utilizar en pacientes con historia de enfermedad hepática

UTILIDAD DE INHIBIDORES DE LA COMT En pacientes con deterioro de fin de dosis (wearing off) Forma rápida de extender la duración del periodo ON Pueden traer como resultado un ahorro en la dosis de Levodopa Compatibles con otros fármacos antiparkinsonianos

ENFERMEDAD DE PARKINSON Opciones Quirúrgicas Lesiones Ablativas: Talamotomía Unilateral Talamotomía Bilateral Palidotomía Unilateral Palidotomía Bilateral Subtalamotomía Unilateral Subtalamotomía Bilateral Estimulación Profunda: Estimulación del VIM unilateral Estimulación del VIM bilateral Estimulación Palidal unilateral Estimulación Palidal bilateral Estimulación Subtalámica unilat Estimulación Subatalámica bilat

Cirugía de la Enfermedad de Parkinson: Indicaciones Talamotomía Temblor Estimulación talámica Temblor Palidotomía Discinesias Temblor, Rigidez, bradicinesia Estimulación Palidal Discinesias, Temblor, Rigidez, bradicinesia Estimulación Subtalámica Temblor, Rigidez, bradicinesia, discinesias

TERAPIA PARA ASPECTOS NO-MOTORES -Depresión Amitriptilina -Psicosis Clozapina, Quetiapina -Demencia Rivastigmina, Donepezilo -Hipotensión Ortost. Domperidona, Midodrine, Fludrocortisona -Vejiga hiperactiva Oxibutinina -Impotencia Sildenafil -Hipofonía Fonoterapia, Lee-Silverman -Disfagia Lee-Silverman, sonda NG, gastrostomía -Sialorrea Toxina Botulínica