Evidencias Clínicas en Prevención Primaria Vivencio Barrios Hospital Ramón y Cajal, Madrid

DESCARGO DE RESPONSABILIDAD “Las presentaciones de esta mesa son de carácter educacional y el contenido de las mismas refleja las opiniones, criterios, conclusiones y/o hallazgos propios de sus autores, los cuales pueden no coincidir necesariamente con los de AstraZeneca. Algunas de las referencias que, en su caso, se realicen sobre el uso y/o dispensación de productos farmacéuticos pueden no ser acordes en su totalidad con la correspondiente Ficha Técnica aprobada por las autoridades sanitarias competentes. Cualquier producto mencionado deberá ser estrictamente prescrito y utilizado de acuerdo con la Ficha Técnica autorizada del producto en España. Rosuvastatina 40 mg está aprobado pero no comercializado en España. Rosuvastatina no tiene indicación en aterosclerosis”

Múltiples efectos de las Estatinas sobre la pared arterial t-PA PAI-1 Crecimiento del Macrófago ET-1 Receptor AT1 TXA2 Rac1 RhoA hs-PCR Adhesión Molecular MMPs TF ROS NO - - - + - - - - - - Activación Plaquetaria Efecto Trombótico Estabilidad de la Placa Inflamación Vascular Hipertrofia CML Disfunción Endotelial Proliferación CML Vasoconstricción Aterosclerosis Hipertensión Enfermedad Cardiovascular

Medicina basada en la evidencia y Estatinas 1994-2009 (> 117.000 pacientes) Año LDL 4S LANCET 1994 188 CARE N ENGL J MED 1996 139 LIPID N ENGL J MED 1998 150 WOSCOPS N ENGL J MED 1995 192 AF CAPS JAMA 1998 150 HPS LANCET 2002 131 REVERSAL JAMA 2004 150 PROVE-IT N ENGL J MED 2004 106 TNT N ENGL J MED 2005 98 ASTEROID JAMA 2006 130 METEOR JAMA 2007 150 JUPITER LANCET 2008 108 4

IAM no fatal y muerte coronaria Reducción relativa del riesgo Estudio WOSCOPS IAM no fatal y muerte coronaria Mortalidad coronaria Mortalidad total Revascularización –10 –20 –30 –40 Reducción relativa del riesgo –22% Estudio WOSCOPS –31% –33% C-LDL basal: 192 –37% 6.595 pacientes (100% varones, edad 55 años) con elevado riesgo vascular (C-LDL medio 192 mg/dL). Pravastatina 40 mg vs placebo durante 4,9 años. Shepherd et al. N Engl J Med 1995;333:1301-07

Estudio HPS C-LDL basal: 136 –13% –17% –25% –27% IAM no fatal y muerte coronaria Mortalidad cardiovascular Mortalidad total Ictus –10 –13% –20 –17% Reducción relativa del riesgo Estudio HPS –30 –25% –27% C-LDL basal: 136 –40 20.536 pacientes en prevención 1ª y 2ª (75% varones) y con elevado riesgo vascular (65% enfermedad coronaria, el resto enfermedad cerebrovascular, arterial periférica o diabetes). c-LDL medio 136 mg/dL. Simvastatina 40 mg vs placebo durante 4,9 años. HPS Collaborative group. Lancet 2002;360:7-22

Reducción relativa del riesgo Estudio CARDS Variable principal* Revascularización Mortalidad total Ictus –10 –20 –30 –40 Reducción relativa del riesgo Estudio CARDS –27% (ns) –31% (ns) –37% C-LDL basal: 118 *IAM no fatal, muerte coronaria, parada resucitada u hopitalización por angina. –48% 2.838 pacientes en prevención 1ª (68% varones, edad 62 años) con diabetes mellitus (C-LDL medio 118 mg/dL). Atorvastatina 10 mg vs placebo durante 3,9 años. Colhoun et al. Lancet 2004;364:685-96

JUPITER Diseño del Estudio Sin antecedentes de EC Varones ≥ 50 años Mujeres ≥ 60 años C-LDL < 130 mg/dl PCR ≥ 2,0 mg/l Rosuvastatina 20 mg (n=8.901) Preinclusión con placebo Placebo (n=8.901) Visita: Semana: 1 –6 2 –4 3 0 4 13 Cada 6 meses Final El estudio JUPITER fue un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo para investigar el efecto de 20 mg de rosuvastatina sobre los episodios cardiovasculares en pacientes con valores bajos o normales de C-LDL ( 3,36 mmol/l [130 mg/dl]) y un aumento del riesgo CV basado en la elevación de la concentración de PCR ( 2,0 mg/l). El estudio reclutó a 17.802 pacientes varones y mujeres de 26 países. Se asignó aleatoriamente (1:1) a los pacientes para recibir 20 mg de rosuvastatina o placebo una vez al día. Estaba previsto llevar a cabo el estudio hasta que se produjeran 520 episodios cardiovasculares, lo cual se preveía que se produciría después de unos 3 ó 4 años. En marzo de 2008, se interrumpió el estudio siguiendo una recomendación del comité independiente de supervisión de los datos. La variable principal era el tiempo transcurrido hasta la primera incidencia de un episodio cardiovascular mayor después de la aleatorización (muerte por causas cardiovasculares, ictus, IM, angina inestable o revascularización arterial). Los criterios de valoración secundarios eran los siguientes: mortalidad global mortalidad por causas no cardiovasculares desarrollo de diabetes mellitus desarrollo de episodios de tromboembolia venosa (trombosis venosa profunda o embolia pulmonar) fracturas óseas retirada de la medicación del estudio por la aparición de acontecimientos adversos Bibliografía Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 Abreviaturas EC = enfermedad coronaria; C-LDL = colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; PCR = proteína C reactiva; HbA1c = hemoglobina glucosilada; IM = infarto de miocardio Adaptado de Circulation 2003; 108: 2292-2297, con el permiso de Lippincott Williams & Wilkins. Introducción/ elegibilidad Aleatorización Lípidos PCR Tolerabilidad Lípidos PCR Tolerabilidad Lípidos PCR Tolerabilidad HbA1C Mediana de seguimiento 1,9 años EC = enfermedad coronaria; C-LDL = colesterol de las lipoproteínas de baja densidad; PCR = proteína C reactiva; HbA1c = hemoglobina glucosilada Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207

JUPITER Criterios inclusión principales Varones ≥ 50 años; mujeres ≥ 60 años. Valores C-LDL en ayunas 130 mg/dl (3,4 mmol/l) , Valores TG 500 mg/dl (5,7 mmol/l) en cribado inicial y Valores de PCRas ≥2,0 mg/l En el estudio JUPITER se reclutó a varones de 50 años de edad o más y a mujeres de 60 años de edad o más, sin antecedentes previos de IM, angina inestable, ictus o revascularización arterial y que en el screening inicial, presentaban valores de C-LDL < 3,4 mmol/l (130 mg/dl) y valores de PCR  2,0 mg/l. Bibliografía Ridker PM. Rosuvastatin in the primary prevention of cardiovascular disease among patients with low levels of low-density lipoprotein cholesterol and elevated high-sensitivity C-reactive protein: rationale and design of the JUPITER trial. Circulation 2003; 108: 2292–2297. Abreviaturas IM = infarto de miocardio; C-LDL = colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; PCR = proteína C reactiva; TG = triglicéridos Ridker PM. Circulation 2003;108:2292-97

JUPITER comparado con estudios previos en pacientes sin ECV establecida AFCAPS WOSCOPS JUPITER Pacientes, n 6.605 6.595 17.802 % varones, n 85 100 62 Duración, años 5,2 4,9 1,9 Diabetes, % 6 1 Lípidos basales, mg/dl* Colesterol Total 221 272 183 Col-LDL 150 192 108 Col-HDL 36–40 44 51 Triglicéridos 158 164 138 PCRas, mg/l 0,2 NP 4,3 Estatinas Lovastatina 20–40 mg Pravastatina 40 mg Rosuvastatina 20 mg Ridker PM et al. Am J Cardiol 2007;100:1659-64 Ridker PM et al. N Engl J Med 2001:344:1959-65 10

JUPITER Variable principal Tiempo hasta incidencia de muerte CV, ictus no mortal, IAM no mortal, angina inestable o revascularización 0,08 Placebo 0,06 HR = 0.56 (IC 95%, 0.46-0.69) p < 0.00001 Rosuvastatina 20mg Incidencia acumulada 0,04 Resultados: En el momento de la finalización del estudio (mediana del seguimiento de 1,9 años, seguimiento máximo de 5,0 años), habían ocurrido 142 primeros episodios cardiovasculares mayores en el grupo de rosuvastatina y 251 en el grupo de placebo, lo que representó una reducción del riesgo relativo del 44% (RRI del 0,56; IC del 95%: 0,46 a 0,69; p < 0,00001). Las tasas del criterio de valoración principal fueron de 0,77 y de 1,36 por 100 personas-años de seguimiento en el grupo de rosuvastatina y de placebo, respectivamente. El número de pacientes que necesitaría recibir tratamiento con rosuvastatina durante 2 años para prevenir un episodio de la variable de valoración principal es 95, el número necesario a tratar (NNT) durante 4 años es 31. Si esta cifra se proyecta a 5 años basándose en el modelo propuesto por Altman y Andersen, el NNT es 25. Bibliografía Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 NOTA: PARA ESTA DIAPOSITIVA SE REQUIEREN AUTORIZACIONES DE COPYRIGHT NNT para 2 años = 95 NNT para 5 años*= 25 0,02 *Cifra extrapolada basada en método Altman y Andersen Seguimiento (años) 1 2 3 4 Número en riesgo Rosuva 8.901 8.631 8.412 6.540 3.893 1.958 1.353 983 544 157 Placebo 8.901 8.621 8.353 6.508 3.872 1.963 1.333 955 534 174 Ridker PM et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207

JUPITER Mortalidad global 0,06 Placebo 0,05 HR = 0.80 (IC 95%, 0.67-0.97) p = 0.02 0,04 Rosuvastatina 20mg Incidencia acumulada 0,03 0,02 Resultados: Examinando ahora la mortalidad global, hubo 198 muertes en el grupo de rosuvastatina en comparación con 247 muertes en el grupo de placebo; RRI de 0,80; IC del 95%: 0,67 a 0,97; p = 0,02. La reducción significativa del riesgo de muerte por cualquier causa es un hallazgo único para las estatinas en una población de pacientes sin enfermedad coronaria establecida. Las tasas de muerte por cualquier causa fueron de 1,00 y de 1,25 por 100 personas-años de seguimiento en el grupo de rosuvastatina y de placebo, respectivamente. Bibliografía Ridker P et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: 2195-2207 NOTA: PARA ESTA DIAPOSITIVA SE REQUIEREN AUTORIZACIONES DE COPYRIGHT 0,01 0,00 1 2 3 4 Seguimiento (años) Número en riesgo Rosuva 8.901 8.847 8.787 6.999 4.312 2.268 1.602 1.192 683 227 Placebo 8.901 8.852 8.775 6.987 4.319 2.295 1.614 1.196 684 246 Ridker P et al. N Engl J Med 2008;359:2195-207

Guías Canadienses Manejo Dislipemias y Prevención CV 2009 Can J Cardiol Vol 25: 10, October 2009

Nivel Riesgo Moderado Tratamiento farmacológico indicado si: C-LDL >130 mg/dL (apoB > 1.00 g/L) Cociente CT/C-HDL >5.0 PCR-as >2mg/L en varones >50 a, mujeres >60 a PCR-as se debería determinar selectivamente Considerar coste/beneficio terapia preventiva Discutir y valorar el deseo del paciente Can J Cardiol Vol 25: 10, October 2009

Objetivos según Riesgo Nivel Riesgo Iniciar tratamiento si: Obj. Primario Obj. Primario Col-LDL Alternativo Alto Considerar en todos pacientes EAC, EAP Aterosclerosis Mayoria Ptes con Diabetes FRS >20% RRS >20% <77 mg/dL or ↓50% LDL-C ApoB <0.80 Clase I Nivel A Clase I Nivel A Moderado (evaluar hacia ) FRS 10-19% C-LDL >130 mg/dL CT/HDL >5.0 PCRas >2 mg/L varones 50+, mujeres 60+ Historia Familiar y PCRas modulan riesgo o ↓50% C-LDL ApoB <0.80 Clase IIa Nivel A Clase IIa Nivel A Bajo FRS<10% LDL-C >190 mg/dL ↓50% C-LDL Clase IIa Nivel A There should be a downward arrow symbol after each mention of 50% in the Primary LDL-C column. Can J Cardiol Vol 25: 10, October 2009 15

Nueva indicación de Rosuvastatina en basada en el estudio JUPITER Rosuvastatina está ahora indicada para: “Prevención de eventos cardiovasculares mayores en pacientes considerados de alto riesgo de sufrir un primer evento cardiovascular, como tratamiento adyuvante a la corrección de otros factores de riesgo” Esta indicación está basada en un nuevo análisis del estudio Júpiter en pacientes con un riesgo por la escala de Framingham > 20% o un riesgo por SCORE > 5% (modelo de extrapolación) Ficha Técnica de Rosuvastatina.

Análisis post hoc JUPITER alto riesgo (Framingham 10 años >20%) Incidencia de muerte CV, IM o ictus 10 9 Placebo 8 HR= 0.50 (IC 95%: 0.27-0.93) P=0.028 7 6 Rosuvastatina 20 mg Incidencia acumulada (%) 5 4 NNT`para 4 años = 26 3 This slide shows the cumulative incidence of myocardial infarction, stroke and cardiovascular death in the subgroup of patients included in JUPITER with a 10-year Framingham risk >20%. In this patient cohort, treatment with rosuvastatin reduced the occurrence of MI, stroke and CV death by 50% compared to placebo (HR 0.50, 95% CI: 0.27-0.93), p=0.028. NNT=number needed to treat Reference Koenig W, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European Systemic Coronary Risk Evaluation risk ≥5% or Framingham risk >20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European Health Authorities. Eur Heart J 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq370. 2 1 1 2 3 4 5 Seguimiento (años) Número a riesgo Rosuvastatina 749 359 131 63 24 Placebo 717 335 110 43 14 Koenig W. Eur Heart J 2011;32(1):75-83. Epub 2010 Oct 22

Análisis post hoc JUPITER alto riesgo (SCORE ≥ 5%; mod extrapolado) Incidencia de muerte CV, IM o ictus 7 Placebo 6 Hazard Ratio 0.57 (IC 95%: 0.43-0.78) P=0.0003 5 Rosuvastatina 20 mg 4 Cumulative incidence (%) 3 NNT`para 4 años = 41 2 This slide shows the cumulative incidence of myocardial infarction, stroke and cardiovascular death in the subgroup of patients included in JUPITER with a 10-year Systemic Coronary Risk Evaluation (SCORE) risk ≥5% using the extrapolated model. In this patient cohort, treatment with rosuvastatin reduced the occurrence of MI, stroke and CV death by 43% compared to placebo (HR 0.57, 95% CI: 0.43-0.78), p=0.0003. NNT=number needed to treat Reference Koenig W, Ridker PM. Rosuvastatin for primary prevention in patients with European Systemic Coronary Risk Evaluation risk ≥5% or Framingham risk >20%: post hoc analyses of the JUPITER trial requested by European Health Authorities. European Heart Journal 2010; doi:10.1093/eurheartj/ehq370. 1 1 2 3 4 5 Seguimiento (años) Número s riesgo Rosuvastatina 4355 2215 670 280 102 Placebo 4351 2223 702 284 105 *Modelo extrapolado Koenig W. Eur Heart J 2011;32(1):75-83. Epub 2010 Oct 22

Análisis post hoc JUPITER alto riesgo (SCORE ≥ 5%; mod extrapolado) IAM mortal o no mortal Ictus mortal o no mortal Koenig W. Eur Heart J 2011;32(1):75-83. Epub 2010 Oct 22

Análisis post hoc JUPITER alto riesgo (SCORE ≥ 5%; modelo de cálculo con límite superior) IAM mortal o no mortal Ictus mortal o no mortal Koenig W. Eur Heart J 2011;32(1):75-83. Epub 2010 Oct 22

Análisis post hoc JUPITER Resultados según las características basales Efectos de rosuvastatina sobre los episodios de infarto de miocardio, ictus o muerte por causa cardiovascular en pacientes de alto riesgo, según las características basales. Se compararon los cocientes de riesgos instantáneos y los intervalos de confianza del 95% con rosuvastatina y con placebo y se presentan en los pacientes con un riesgo según Framingham > 20% y con un riesgo según SCORE ≥ 5% (modelos de extrapolación y de cálculo con límite superior). La magnitud de cada rectángulo estimado concreto es proporcional al número de episodios clínicos. La línea vertical discontinua indica la reducción del riesgo relativo en toda la cohorte del ensayo.También se muestran los valores de P para la prueba de interacción entre el criterio de valoración compuesto y las categorías dentro de cada subgrupo. Koenig W. Eur Heart J 2011;32(1):75-83. Epub 2010 Oct 22

Análisis post hoc JUPITER Episodios CV mayores y mortalidad total IM, infarto de miocardio; CV, cardiovascular; CRI, cociente de riesgos instantáneos; IC, intervalo de confianza; SCORE, evaluación sistemática del riesgo coronario (Systematic Coronary Risk Evaluation); RAT, reducción absoluta de la tasa. Criterio de valoración principal, tiempo hasta la aparición del primer episodio de IM, ictus o muerte por causa cardiovascular, revascularización arterial o angina inestable. Los datos de la cohorte completa de JUPITER proceden de la referencia 1. En relación con SCORE, los modelos de extrapolación y de cálculo con limite superior se describen en el apartado de "Métodos". a Las tasas son por 1000 años-persona. Koenig W. Eur Heart J 2011;32(1):75-83. Epub 2010 Oct 22

Perfil riesgo pacientes dislipémicos Estudio LIPYCARE 45.1% de pacientes sin ECV son de Riesgo Coronario alto o muy alto * Riesgo Coronario según tablas de Framingham Barrios V et al. Hipertensión 2002;19:114-20

Rosuvastatin Clinical Overview May 2007 Relación entre descenso C-LDL y tasa de eventos tras 1 año de tratamiento NEW Meta-análisis de datos sobre 90.056 sujetos participantes en 14 ensayos clínico1 Cada reducción de 1 mmol/L (39 mg/dL) en el C-LDL se acompaña de….. …. 23% de reducción en complicaciones coronarias …. 21% reducción en complicaciones cardiovasculares 50 50 40 40 30 30 Reducción proporcional en la tasa de eventos (%SE) 20 20 Reducción proporcional en la tasa de eventos (%SE) 10 10 0.5 (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) 0.5 (19) 1.0 (38) 1.5 (58) 2.0 (77) -10 -10 Reducción del C-LDL mmol/L (mg/dL) Reducción del C-LDL mmol/L (mg/dL) CTT Collaborators. Lancet 2005;366:1267–78 24

Col-LDL CUANTO MÁS BAJO,… MEJOR!! Abril 2007 La disminución de C-LDL se relaciona con reducción de eventos CV 30 4S - Placebo Col-LDL CUANTO MÁS BAJO,… MEJOR!! Prevención Secundaria 25 Rx - Terapia con estatina 4S - Rx 20 Tasa de Eventos CV (%) LIPID - Placebo 15 CARE - Placebo LIPID - Rx CARE - Rx Prevención Primaria HPS - Rx TNT – ATV10 HPS - Placebo 10 PROVE-IT - PRA TNT – ATV80 WOSCOPS – Placebo PROVE-IT – ATV AFCAPS - Placebo 6 5 AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo ASCOT - Rx 40 60 80 100 120 140 160 180 200 C-LDL alcanzada mg/dL 25

Objetivos C-LDL en NCEP-ATP III (Propuesta 2004) Alto Riesgo EC o Riesgo equivalente EC (riesgo 10 años >20%) Riesgo Moderadamente Alto ≥2 Fact. Riesgo (riesgo 10 años 10-20%) Riesgo Moderado ≥2 Fact. Riesgo (riesgo 10 años <10%) Riesgo Bajo < 2 Fact. Riesgo 190 - Objetivo 160 mg/dL 160 - Objetivo 130 mg/dL u opcional 100 mg/dL** Objetivo 130 mg/dL Nivel C-LDL 130 - Objetivo 100 mg/dL u opcional 70 mg/dL* This slide provides a graphic representation of the NCEP ATP III LDL-C goals.1 The goal of therapy in patients at high risk ie. with CHD or CHD risk equivalents is to reduce LDL-C to 100 mg/dL (2.6 mmol/L) and in patients at very high risk there is now a proposed therapeutic option to reduce LDL-C to <70 mg/dL (1.8 mmol/L). This also extends to moderately high-risk persons with a baseline LDL-C of 100 to 129 mg/dL. When LDL-C lowering drug therapy is employed in high-risk or moderately high-risk patients, it is advised that intensity of therapy be sufficient to achieve at least a 30% to 40% reduction in LDL-C levels. The degree of risk should indicate the severity of intervention. Less aggressive intervention may be warranted if fewer risk factors are present. The LDL-C cut-off is 160 mg/dL (4.1 mmol/L) for patients with fewer than two risk factors. Reference 1. Grundy SM, Cleeman JI, Merz NB et al. Circulation 2004;110:227-239. 100 - 70 - *Opción terapéutica en pacientes de muy alto riesgo y en pacientes con TG alta, no-HDL <100 mg/dL; **Opción terapéutica; 70 mg/dL =1.8 mmol/L; 100 mg/dL = 2.6 mmol/L; 130 mg/dL = 3.4 mmol/L; 160 mg/dL = 4.1 mmol/L Grundy SM et al. Circulation 2004;110:227-39

Mayor beneficio con LDL muy bajo (<50) Estudio JUPITER Reducción Riesgo Relativo (%) Hsia J et al. J Am Coll Cardiol 2011;57:1666-75

RETRASO Muerte +++ --- Beneficios de ROSUVASTATINA REGRESIÓN +++ --- Beneficios de ROSUVASTATINA STELLAR, MERCURY I, MERCURY II, ORBITAL, DISCOVERY, COMETS, LUNAR, PLUTO, POLARIS, PULSAR, ECLIPSE, EXPLORER REGRESIÓN METEOR, ORION ASTEROID CORONA AURORA JUPITER Lesión de órgano diana PREVENCIÓN Daño vascular RETRASO Arteriosclerosis Enferm. clínica establecida Factores Riesgo Cardiovascular Insuf Cardiaca Enferm. Renal Terminal Barrios V et al. Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7:1317-27 Estilos de vida Genes Muerte

Rosuvastatin and cardiovascular continuum. When time is important V Barrios, C Escobar J Am Coll Cardiol 2010;55:1645-46 [Letter]

Conclusiones En prevención primaria la reducción del C-LDL se traduce en una reducción del riesgo CV En JUPITER se demostró que rosuvastatina 20 mg reduce la M-M en prevención primaria de forma homogenea en todos los subgrupos En los pacientes de alto riesgo rosuvastatina tambien redujo la M-M, lo que llevó a la aprobación de la nueva indicación por la EMA Una vez identificados los pacientes subsidiarios de ser tratados con estatinas, no se debe demorar el tratamiento