LA PARADOJA DE LOS ANTIOXIDANTES

RADICAL LIBRE Especie química que contiene uno o más electrones desapareados en su última capa. Esto les hace ser altamente reactivos, comportándose como verdaderos misiles biológicos. + Enzimas: SOD, catalasa, glutation peroxidasa + Glutation + Coenzima Q + Acido lipoico

ENVEJECIMIENTO RADICALES LIBRES ATEROESCLEROSIS CANCER

PROCESOS QUE ORIGINAN LA REPLICACIÓN DE CELULAS NEOPLASICAS PROCARCINOGENO Detoxificación CARCINOGENO Detoxificación INTERACCION CON DNA Reparación del DNA REPLICACION ANORMAL Apoptosis DEL DNA SINTESIS ANORMAL DE CELULAS DNA Y PROTEINAS NEOPLASICAS P450 GST

MECANISMOS CANCERIGENOS DE LOS RL Mutagénesis . Inhibe actividad proteínas reparadoras del DNA Inhibe defensa enzimática antioxidante DNA Proteínas Lípidos - O2 HO . Peroxidación lipídica

ALIMENTACION Y CANCER

ESTUDIOS RETROSPECTIVOS + Estudios ecológicos + Estudios de migración + Estudios epidemiológicos

Tasas de cáncer en los diferentes países de Europa y USA respecto de España -20 -10 10 20 30 40 50 60 % respecto a España Italia Suecia Francia Grecia Portugal Holanda Irlanda Finlandia Alemania Dinamarca Unión Europea Estados Unidos Mataix J. Nutrición y Alimentación Humana. ERGON 2002

Evolución de la mortalidad por cáncer de colon y estómago de emigrantes japoneses en Estados Unidos 10 20 50 80 100 200 400 800 1000 Tasa estándar Japón 1ª generación 2ª generación Indice para nativos caucasianos colon Hombres Mujeres estómago

WESTERN ELECTRIC COMPANY STUDY - 1556 empleados. Dietas con alimentos ricos en vitamina C y beta-caroteno - Tertiles altos y bajos 138 y 66 mg/día de vitamina C; 5,3 y 2,3 mg/día betacaroteno 1 0,9 0,8 0,7 0,6 RR mortalidad 0,5 Tertil bajo Tertil alto 0,4 0,3 0,2 0,1 Cancer Enf coronaria Todas causas Pandey et al (1995), Am J Epidemiol 142: 1269-78

“There is convincing evidence that diets high in vegetable and/or fruits protect against cancers of the mouth and thorax, esophagus, lung, stomach and colon. Such diets probably also protect against cancers of the larynx, breast and bladder...” World Cancer Research Fund and American Institute for Cancer Research Food 1997

Manzana in copore zano

ESTRÉS OXIDATIVO Exogenos: + Vitamina E (30 UI) + Vitamina C (60 mg) Antioxidante: Sustancia que, presente a bajas concentraciones comparada con la del sustrato oxidable, impide o previene su oxidación Exogenos: + Vitamina E (30 UI) + Vitamina C (60 mg) + -caroteno (3 mg) + Flavonoides Cofactores: Se, Zn, Cu, Mn Radicales libres Sistemas antioxidantes

Cáncer de pecho y consumo vitamina C, E y A Nurses´ Health Study. Cáncer de pecho y consumo vitamina C, E y A - Estudio prospectivo con 89.494 mujeres entre 34-59 años, sin cáncer diagnosticado - Cuestionario 1980. Análisis cada 2 años - Revisión 1984 y 1988 - Consumo de vitaminas por los alimentos. Divididos en 5 quintiles - Suplementos vitamínicos N Engl J Med 1993, 329: 234-40

Nurses´ Health Study 1,5 1,25 Riesgo relativo 1 0,75 0,5 Vit C (mg/día) Vit E (UI/día) Vit A (UI/día) Quintil 1 < 93 < 3,9 <6630 Quintil 2 93-131 3,9-4,9 6.630-9.579 Quintil 3 132-182 5,0-7,3 9.580-12.869 Quintil 4 183-358 7,4-24,0 12.870-17.639 Quintil 5 > 359 > 24,1 > 17640 Nurses´ Health Study . N Engl J Med 1993, 329: 234-40

Nurses´ Health Study 1,5 1,25 1 0,75 0,5 No suplemento 5000 UI/día Quintil 3 Quintil 1 Quintil 5 Nurses´ Health Study .N Engl J Med 1993, 329: 234-40

SUPLEMENTOS VITAMINICOS - ¿ SON UTILES ? - ¿ SON INERTES ? - ¿ PRESENTAN RIESGOS ?

Estudio ATBC Estudio CARET - Prevención primaria de la vitamina E (50 mg/día) y beta caroteno (20 mg/día) en diferentes tipos de cáncer - 29.133 fumadores varones entre 50-69 años - Seguimiento 5-8 años N Engl J Med 1994, 330: 1029-35 Estudio CARET - Prevención primaria en cáncer de pulmón de beta caroteno (30 mg/día) + retinol (25.000 UI/día). - 18.314 fumadores, ex-fumadores y trabajadores expuestos a asbesto - Seguimiento 5 años Omenn, et al. N Engl J Med 1996, 334: 1150-5

Incidencia de cáncer (por 10.000 personas año) Estudio ATBC. Incidencia de cáncer (por 10.000 personas año) 20 40 60 Pulmon Prostata Vejiga Colon Estomago Placebo Alfa-tocoferol 50mg/día * 20 40 60 Pulmón Prostata Vejiga Colon Estomago Placebo Beta caroteno 20 mg/día * Estudio ATBC. N Engl J Med 1994, 330: 1029-35

Estudio CARET 1,5 1,25 1 0,75 0,5 Placebo Toda la muestra Fumadores Trabajadores 0,5 Cáncer de pulmón Muertes Estudio CARET. N Engl J Med 1996, 334: 1150-5

PHYSICIANS´ HEALTH STUDY - 22.071 médicos varones de 40-84 años - 11% fumadores, 39% ex-fumadores, 50% no fumadores - Beta caroteno 50 mg/días alternos - Suplementación durante 12 años. - Neoplasias malignas, riesgos cardiovasculares. N Engl J Med 1996, 334: 1145-9

PHYSICIANS´ HEALTH STUDTY 1,5 1,25 Placebo 1 No fumadores Ex-fumadores 0,75 Fumadores 0,5 Neoplasias Cáncer de Muertes malignas pulmón por cáncer Physicians´ Health Studty . N Engl J Med 1996, 334: 1145-9

POSIBLES MECANISMOS CANCERIGENOS DE LOS ANTIOXIDANTES

PROPIEDADES PRO-OXIDANTES - 30 voluntarios sanos. Daño en linfocitos de sangre periférica - Suplementos 500 mg/día Vit C durante 6 semanas 0,3 0,25 nmol/mg 0,2 8-Oxoguanina 0,15 8-Oxoadenina 0,1 0,05 Tiempo (semanas) 3 6 9 12 19 Basal Placebo Vit C Lavado Podmora et al, Nature 1998, 392, 559-560

. - O2 PROCARCINOGENO CARCINOGENO INTERACCION CON DNA REPLICACION ANORMAL Apoptosis DEL DNA SINTESIS ANORMAL DE CELULAS DNA Y PROTEINAS NEOPLASICAS CYP BETA CAROTENO O2 - . + Paolini et al, Nature 1999 RL Antioxidante

DIETA CON ANTIOXIDANTES SUPLEMENTOS ANTIOXIDANTES FRENTE SUPLEMENTOS ANTIOXIDANTES

NURSES’ HEALTH STUDY - Consumo de cigarrillos, cáncer de pulmón y antioxidantes de la dieta. - Seguimiento 15 años. - Riesgo de cáncer aumenta con el número de cigarros y la edad de comienzo. - El consumo de -caroteno no modificó el riesgo de cáncer. - El consumo de 5 o más zanahorias a la semana RR = 0,4 Speizer et al (1999). Cancer Causes Control 10, 475-482

LYON DIET HEART STUDY - Dieta mediterránea y riesgo de cáncer. Ensayo clínico randomizado con 605 pacientes, 4 años - Dieta mediterránea vs dieta prudente por la American Heart Association 20 16 12 8 Dieta normal Dieta mediterránea 4 Cáncer Muerte cardiacas Muertes cáncer Cáncer > 2 años De Lorgeril et al (1998), Arch Intern Med 158: 1169-70

SUPLEMETOS MULTIVITAMINICOS Y DURACION CONSUMO

NURSES’ HEALTH STUDY - Relación entre consumo de folatos solos y en complejos multivitamínicos y riesgo de cáncer de colon. - Comienzo del estudio 1980. Seguimiento 15 años - Complejos multivitamínicos (A, C y E) con ácido fólico: + Ningún beneficio a los 4 años + Reducción RR no significativo para 5-9 años (0,83) y 10-14 años (0,80) + Marcada reducción del RR en período > 15 años (0,25) Giovannucci E et al (1998), Ann Inter Med 129, 517-524

- PROCARCINOGENO CARCINOGENO INTERACCION CON DNA Antioxidante REPLICACION ANORMAL Apoptosis DEL DNA SINTESIS ANORMAL DE CELULAS DNA Y PROTEINAS NEOPLASICAS Antioxidante - Halliwell, Lancet 2001

ESTUDIO SUVIMAX SUPLEMENTACIÓN COMBINADA DE ANTIOXIDANTES Y A DOSIS BAJAS: + Alimentos ricos en antioxidantes menor riesgo de cáncer + Diferentes mecanismos crean un “ecosistema” en equilibrio con efecto global potenciador + La suplementación a dosis elevadas de una sola vitamina o micronutriente puede ser perjudicial