TRATAMIENTO DE SOPORTE DE LA LESION OSEA EN EL MIELOMA MULTIPLE Claudia Juliana Salazar Lozada Residente 2º Hematología Hospital La Fe de Valencia Noviembre de 2011

Indice Fisiopatología de la enfermedad ósea en el MM Mecanismo de acción de los bifosfonatos Evidencia clínica de la efectividad de los BF Terapia con bifosfonatos (Dosis, inicio, duración, efectos adversos)

Fisiopatología de la enfermedad ósea en el MM 70% lesiones líticas +/- osteoporosis 20% osteoporosis severa con o sin fractura 15 – 20% hipercalcemia Compresión medular plasmocitoma – Fractura)

Fisiopatología de la enfermedad osea en el MM CELULAS DE MM Y CELULAS DEL ESTROMA MEDULAR IL-6, IL-1b, IL 11, TGF-B. RANKL TNF-A, TGF-B IL, 7, IL13 Aumento de la actividad osteoclastica Inhibición de la maduración y apoptosis de osteoblastos TGF-B liberado por el aumento de la actividad osteoclastica. Función de los osteoblastos impedida por el rápido crecimiento de las células del mieloma, que atacan las celulas del estroma, estimulando la producción de factores activadores de osteoclastos como RANKL Supresión de la diferenciación del precursor de osteobñasto Desequilibrio entre formación osea y resorción

Fisiopatología de la enfermedad osea en el MM

Patrón de afectación ósea en MM . Patrón de afectación ósea en MM Lesiones múltiples, pequeñas, diseminadas, simétricas. Gran osteoporosis: Fracturas patológicas Grandes lesiones osteolíticas. Rx osea normal: 10%

Mecanismo de acción de los BF Análogos sintéticos del pirofosfato. Alta afinidad por el calcio. Unión a hidroxiapatita en regiones de mayor resorción. 1ª generación: No nitrogenados (etidronato – clodronato): Inducen la muerte celular de los osteoclastos 2ª generación: Nitrogenados (Ibandronato, risedronato, pamidronato, zoledronato): Unión a enzima farnezyl pirofosfato sintetasa Los bifosfonatos más antiguos y menos potentes, como el etidronato y el clodronato, son captados por los osteoclastos y convertidos en análogos tóxicos de ATP. Los bifosfonatos más potentes actúan inhibiendo la farnesildifosfato sintasa, una enzima de la vía de síntesis del colesterol a partir del mevalonato. Estos bifosfonatos contienen nitrógeno y suprimen indirectamente el proceso de geranil-geranilación de las proteínas, lo que a su vez inhibe la actividad osteoclástica

Evidencia clínica de la efectividad de BF Disminución en lesiones osteolíticas, fracturas, dolor oseo e hipercalcemia

Evidencia clínica de la efectividad de BF Lancet oncol 2010 Dec 11;376(9757):1989-99. Epub 2010 Dec 3.First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet oncol 2011 Aug;12(8):743-52. Epub 2011 Jul 21.Effects of zoledronic acid versus clodronic acid on skeletal morbidity in patients with newly diagnosed multiple myeloma (MRC Myeloma IX): secondary outcomes from a randomised controlled trial Superioridad en SG, SLE, Disminución de eventos esqueléticos.

Terapia con bifosfonatos NCCN ASCO Mayo Clinic ESMO IMWG

Terapia con bifosfonatos Componente del tto del MM en pacientes con lesiones osteolíticas (Grado A) u osteopenia (C) ZOL – PAM- CLO: Control del dolor, disminución de la necesidad de analgesia. Baja adherencia al tto con clodronato. Considerar administración domiciliaria IV

Inicio de terapia Identificación de lesiones líticas o fracturas Detección de osteopenia severa En ausencia de lesión osea si el paciente requiere QT, debe iniciar bifosfonatos. Suspender después de QT No recomendados en MGUS, plasmocitoma solitario o mieloma quiescente IN VITRO EFECTO ANTITUMOR, CITOTOXICIDAD FRENTE A CELULAS DE MIELOMA. ACTIVIDAD SINERGICA CON TERAPIA ANTIMIELOMA ESTUDIO EN PACIENTES RECIENTEMENTE DIAGNOSTICADOS ENCONTRO MEJORÍA EN CALIDAD DE VIDA Y AUMENTO DEL TIEMPO HASTA EL 1º EVNTO ESQUELÉTICO RELACIONADO

Elección de BF, via de administración y dosis Pamidronato: 90 mg en infusión de 2 horas, cada 3 – 4 semanas Zoledronato: 4 mg en infusión de 15 minutos, cada 21 – 28 dias Duración de la terapia: 2 AÑOS. REINICIAR SI RECAIDA

Dosis en Insuficiencia renal

Tratamiento de la hipercalcemia >12 mg/dl + clínica: Confusión, estupor, coma Fatiga, Mialgias, Descenso de la función de músculos respiratorios Náuseas y vómitos. Anorexia. Estreñimiento. Dolor abdominal. Zoledronico de elección: Respuesta más rápida. > tiempo hasta recaída de hipercalcemia 4 mg IV en 15 minutos Tabla 3. Síntomas de la hipercalcemia . Sistema nervioso central Sistema neuro-muscular Desórdenes mentales. Dificultades cognitivas. Confusión, estupor y coma. Depresión. Ansiedad. Suicidios (descritos aisladamente). Calcificación corneal. Descenso de la función de músculos respiratorios. Mialgias. Fatiga o cansancio muscular. Laxitud articular. Sistema renal Sistema gastrointestinal Deshidratación. Diabetes insípida nefrogénica (poliuria y polidipsia). Nefrolitiasis. Nefrocalcinosis. Náuseas y vómitos. Dolor abdominal. Estreñimiento. Anorexia. Úlcera péptica. Pancreatitis. Sistema esquelético Embarazo Dolor óseo. Osteítis fibrosa quística. Osteoporosis. Artritis. Quistes óseos. Resorción subperióstica. Hipoparatiroidismo neonatal. Tetania neonatal. Hiperemesis gravídica. Retraso crecimiento intrauterino. Bajo peso al nacer. Partos pretérmino. Alta morbilidad neonatal y materna. Sistema cardiovascular Otros Hipertensión arterial. Hipertrofia miocárdica. Calcificación miocárdica. Calcificación vascular. Arritmias cardíacas. Acortamiento intervalo QT. Anemia normocítica normocrómica. Conjuntivitis. Queratitis. Gota o pseudogota. Desórdenes mentales. Dificultades cognitivas. Ansiedad. Depresión. Confusión, estupor y coma. Calcificación corneal. Suicidios (descritos aisladamente). Fatiga o cansancio muscular. Mialgias. Descenso de la función de músculos respiratorios. Laxitud articular.

Efectos adversos Intolerancia GI (VO): Diarrea, nauseas, dolor abdominal, esofagitis, ulceras. Reacción inflamatoria en sitio de inyección Reacción de fase aguda: Influenza-like, fiebre, mialgias, artralgias, dolor oseo Hipocalcemia/hipofosfatemia: Leve y asintomática en la mayoría. Calcio y vitamina D

Efectos adversos Insuficiencia renal: Aguda Necrosis tubular aguda: IRC Monitorizar función renal antes de cada administración. Riesgo mayor a altas dosis o infusiones rápidas Sindrome nefrótico (glomerulosclerosis focal y segmentaria: IR terminal) Pamidronato

Osteonecrosis de mandíbula Clínica: Dolor, supuración, falta de cicatrización. Exposición ósea de hueso necrótico por solución de continuidad de la mucosa Localización más frecuente: molares Frecuente infección por actinomices

Osteonecrosis de mandíbula Exhaustivo exámen dental y educación Tratamiento previo de cualquier patología dental. No procedimientos invasivos durante el tratamiento. Si es necesario suspender tratamiento Reiniciar de manera individualizada

Osteonecrosis de mandíbula Estadios: Exposición ósea, sin inflamación ni infección o pequeña fístula Inflamación de la mucosa con o sin supuración Difícil tratamiento con AB, fístula cutánea.

Osteonecrosis de mandíbula Tratamiento: Estadio 1:Antimicrobianos tópicos. Clorhexidina al 0,12% Estadio 2: Antibióticos orales: Penicilina, quinolonas, MNDZ, Clindamicina, doxiciclina, espiramicina. Actinomices: IV Estadio 3: Desbridamiento, resección Qx

Muchas gracias ¡

OTROS CUIDADOS PALIATIVOS Claudia Juliana Salazar Lozada Residente 2º Hematología Hospital La Fe de Valencia Noviembre de 2011

Causas de emesis en el paciente hematológico Quimioterapia – Radioterapia Desequilibrio hidroelectrolítico: hipercalcemia, hiponatremia, hiperglicemia. Uremia Fármacos (opiáceos) Gastroparesia: Fármacos (vincristina). Diabetes Ansiedad – Nauseas/vómito anticipatorio

Fisiopatología ESTIMULOS PERIFERICOS VISCERALES Y VASCULARES CORTEZA CEREBRAL SISTEMA LIMBICO CENTRO DEL VÓMITO FORMACIÓN RETICULAR DORSOLATERAL DOLOR ASIEDAD INFLAMACION ISQUEMIA IRRITACION Una zona desencadenante de los quimiorreceptores (ZDQ). La corteza cerebral y el sistema límbico, en respuesta a la estimulación sensorial (en particular el olfato y el gusto), la aflicción psicológica y el dolor. El aparato laberíntico vestibular del oído interno en respuesta al movimiento del cuerpo. Estímulos periféricos de los órganos viscerales y la vasculatura (por los nervios simpáticos espinal y vago) como resultado de productos químicos exógenos y sustancias endógenas que se acumulan durante la inflamación, isquemia e irritación. ZONA DESENCADENANTE DE QUIMIORRECEPTORES QUIMIOTERAPIA APARATO LABERINTICO VESTIBULAR

Emesis inducida por QT FISIOPATOLOGÍA: Impulsos aferentes desde quimiorreceptores hasta el centro del vómito (vía vagal aferente) Neurotransmisores activados por agentes quimioterápicos: Serotonina, dopamina, acetilcolina, histamina, canabinoides, opiaceos, neurokinina-1

Emesis inducida por QT FACTORES DE RIESGO: Agente QT específico. Dosis Horario y ruta de administración. Variabilidad individual: sexo, edad, QT previa, historia de alcoholismo (menor inicidencia) Nauseas: Más frecuente en jóvenes, prolongadas más que agudas, severas, resistentes al tratamiento.

Emesis inducida por QT Aguda: Primeras 24 horas. Pico 5-6 hs. CLASIFICACIÓN: Aguda: Primeras 24 horas. Pico 5-6 hs. Diferida (o tardía): 24 horas después de la administración de quimioterapia (Cisplatino, ciclofosfamida, doxorrubicina e ifosfamida administrados en dosis altas o durante dos o más días consecutivos. Anticipatoria: Antes del comienzo de un nuevo ciclo de quimioterapia. Más común nausea que vómito. 18 -57% Avanzada: Requiere agentes de rescate Refractaria: Falla de profiláxis y rescate Náuseas y vómitos anticipatorios (NVA): las NVA son náuseas o vómitos que se presentan antes del comienzo de un nuevo ciclo de quimioterapia como respuesta a estímulos condicionados, por ejemplo, a olores, objetos y sonidos de la sala de tratamiento. Las náuseas y los vómitos anticipatorios son una respuesta condicionada clásica que ocurre característicamente después de tres o cuatro tratamientos previos de quimioterapia, después de los cuales la persona ha tenido NyV agudos o retrasados.

Guías clínicas NCC GUIDLINES 2011 European Society of Medical Oncology (ESMO) and the Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC National comprehensive cancer network NCC GUIDLINES 2011

Clasificación de QT según riesgo emético RIESGO EMÉTICO ALTO > 90% ESMO/MASCC Cisplatino Ciclofosfamida >1500 mg/m2 Carmustina Dacarbazina NCCN Doxorrubicina >60 mg/m2) Epirrubicina >90 mg/m2

RIESGO EMÉTICO MODERADO (30-90%) NCCN ESMO /MASCC Trióxido de arsénico Azacitidina Bendamustina Busulfán Carboplatino Ciclofosfamida <1500 mg/m2 Citarabina >200 mg/m2 Daunorubicina Doxorrubicina <60 mg/m2 Epirrubicina <90 mg/m2 Idarrubicina Irinotecán Melphalán Metrotexate >250 mg/m2 Oxaliplatino Citarabina >1 g/m2 Ifosfamida Doxorrubicina Daunorrubicina Irinotecan Clofarabina Alemtuzumab

RIESGO EMÉTICO BAJO (10-30%) ESMO/MASCC NCCN Paclitaxel Docetaxel Mitoxantrona Doxorrubicina liposomal Topotecán Etoposido Metotrexate Gemcitabina Citarabina <1g/m2 5-Fluoracilo Bortezomib Citarabina < 200 mg/m2 Metotrexate >50 mg/m2 <250 mg/m2 Mitomicina Tiotepa

RIESGO EMÉTICO MÍNIMO (<10%) ESMO/MASCC NCCN Bleomicina Busulfán Fludarabina Vinblastina Vincristina Bevacizumab Alemtuzumab Asparaginasa Bortezomib Citarabina<100 mg/m2 Metotrexate< 50 mg/m2 Rituximab

Tipos de fármacos antieméticos Antagonistas de los receptores de dopamina (Fenotiacinas, butirofenonas, benzamidas) Antagonistas del receptor 5HT3 Antagonistas del receptor de neurokinina 1 Corticosteroides Canabinoides Benzodiazepina

Tratamiento antiemético ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DOPAMINERGICOS: Fenotiacinas: Bajo y moderado riesgo emético. Proclorperazina:(compazine) VO, IM, IV y rectal. Dosis de 10 a 50 mg 3 o 4 cuatro veces por día 0,2 a 0,6 mg/kg/dosis) IV en QT de alto riesgo RAM: REP (distonías agudas, acatisias, síndrome neuroléptico maligno, acinesias y discinesias) y sedación. Administración IV rápida, altas dosis: marcada hipotensión Tratamiento NyV retrasados

Droperidol IM/IV, 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, BUTIROFENONAS. Droperidol IM/IV, 1 a 2,5 mg cada 2-6 horas, Haloperidol IV, IM 1 a 4 mg cada 2 a 6 horas BENZAMIDAS: Metoclopramida: Antagonista competitivo débil en los receptores de 5-HT3. Aumenta la presión inferior del esfínter esofágico y mejora la tasa del vaciado gástrico IV: de 1 a 2 mg/kg cada 2 horas (o con menor frecuencia) por tres a cinco dosis RAM: acatisia (>30 años), efectos distónicos extrapiramidales (<30 años) Biperideno, difenhidramina La metoclopramida ha sido administrada de forma inocua por inyección de bolo endovenoso en mayores dosis únicas (hasta 6 mg/kg) y por infusión endovenosa continua, con una dosis de bolo de carga y sin este, con una eficacia comparable a los horarios de múltiples dosis intermitentes.[13-15]

Antagonistas del receptor 5-HT3 Bloqueen la estimulación de la serotonina en nervios espinal y vago, la ZDQ y otras estructuras del SNC. Menos efectos adversos que antagonistas dopaminérgicos.

Antagonistas del receptor 5HT3 Granisetrón, ondansetrón, dolasetrón: Similar eficacia y perfil de seguridad. Menos efectivos en emesis retardada. Dolasetrón IV no recomendado en guías NCCN 2011: asociado con incremento en riesgo de arritmias. Polanosetrón: > afinidad por el receptor 5HT3. Vida ½ 40 horas. Varios estudios multicentricos, randomizados, doble ciego, fase III: superioridad en prevención de emesis en QT alto y moderado riesgo emético, principalmente en retardada NCCN 2011: 1ª LINEA Granisetrón 2 mg c/24 h o 1 mg c/12 horas, iniciando 24-28 horas antes de la primera dosis Ondansetrón 8 -24 mg IV día 1 Palonosetron 0,25 mg IV día 1

Antagonistas de la sustancia P (antagonistas del receptor de NK-1) Aprepitrán: Oral Fosaprepitrán: IV Múltiples estudios: aprepitant + antagonista del receptor de 5-HT3 + dexametasona mejora el control de la emesis aguda en comparación con un receptor antagonista 5-HT3 + dexametasona NyV agudo o diferido, relacionada con quimioterapia altamente emética. Moderado riesgo emético?

Corticosteroides 1ª linea en politerapia alto y moderado riesgo emético Inmunodepresión. Debilidad muscular proximal Necrosis aséptica de los huesos largos. Cataratas. Hiperglucemia y exacerbación de la diabetes Supresión suprarrenal con hipocortisolismo. Aumento de peso. Irritación GI. Insomnio. Letargo Ansiedad. Cambios de humor. Psicosis.

Otros fármacos Canabinoides: Dronabinol. Nabilona Benzodiazepinas: Lorazepam Olanzapina Jengibre

Pautas antieméticas adaptadas al riesgo ALTO RIESGO EMÉTICO -DIA 1: Antagonista del receptor de 5-HT3 (ondansetrón, granisetrón, dolasetrón o palonosetrón), dexametasona (12 mg) y aprepitant (125 mg), +/- lorazepam -Dexametasona (8 mg) los días 2–4 más aprepitant (80 mg) los días 2 y 3, con o sin lorazepam los días 2–4. NCCN ESMO/MASCC

MODERADO RIESGO EMÉTICO NCCN Día 1: -Antagonista 5HT3 + Dexametasona 12 mg -+/- Aprepitant – fosaprepitan -+/- Lorazepam -+/- IBP Días 2-3: -Antagonista 5HT3 o Dexametasona o Aprepitant -+/- Lorazepam +/- IBP ESMO/MSCC ANTRACICLINAS: -Antagonista 5HT3 + Dexametasona + Fos(aprepitant) Día 2-3: Aprepitant NO ANTRACICLINAS: -Palonosetron + Dexametasona Dexametasona

BAJO RIESGO EMÉTICO -Dexametasona 12 mg VO o IV/día o NCCN ESMO/MASCC -Dexametasona 12 mg VO o IV/día o -Metoclopramida 10 -40 mg VO/IV c/4 -6 horas -Plorclorperazina 10 mg VO/IV c/4-6 h -+/- Lorazepam -+/- IBP

Tratamiento de rescate en el vómito avanzado BDZP: Lorazepam 0.5 – 2 mg c/4-6h Canabinoides:- Dronabinol: 5-10 mg c/3-6 -Nabilone: 1-2 mg c/12 h Haloperidol: 0.5 -2 mg c/4-6h Metoclopramida: 10 -40 mg c/4-6h Olanzapina: 2.5-5 mg c/12 horas Scopolamina: 1 parche c/72 horas Proclorperazina: 10 mg c/4-6h Prometazina: 12.5-25 mg c/4 horas

Protocolo servicio de hematología Hospital La Fe Pauta inicial: Granisetrón (Kytril): 3 mg IV cada 12 horas, desde antes de iniciar la quimioterapia hasta el día después de finalizar la misma. Lorazepam (Orfidal): 1mg cada 8 horas VO. Pautas alternativas o de rescate Dexametasona 10 mg IV antes de la quimioterapia pudiendo repetirse la dosis hasta un total de 4 veces (10 mg/6 horas). En el caso de no poder utilizar antagonistas de los receptores tipo 3 de la serotonina metoclopramida Emesis retardada: Metoclopramida VO 10-40 mg/6 horas.

Otras causas de emesis Gastroparesia: Metoclopramida 10 -20 mg c/6h Compromiso SNC: Dexametasona 4-8 mg c/6-8h Corrección alteraciones metabólicas Retirar/modificar fármacos. Evaluar niveles sanguineos. Psicógena: haloperidol, lorazepam

ANTAGONISTAS DOPAMINA Otras causas de emesis ANTAGONISTAS DOPAMINA ANTAGONISTAS 5HT3 CORTICOIDES INFUSION IV CONTINUA

Anorexia - Caquexia Cambios en la composición corporal Aumento de la tasa de metabolismo basal en reposo Reducción de la ingesta alimentaria Pérdida de apetito: alteraciones de gusto y olfato Disfagia, dolor, distensión abdominal Alteración en el metabolismo de nutrientes: Hipertrigliceridemia, hiperinsulinemia

Anorexia - Caquexia FISIOPATOLOGÍA: Producción de citoquinas: TNF-A. IL-IB. IL-6 Factor inductor de proteolisis Factor movilizante de lípidos Tto quimioterápico

Anorexia - Caquexia TRATAMIENTO: Estimulantes del apetito: Corticosteroides: Efecto antinflamatorio Estimulación de hormonas orexigenicas en hipotálamo. Dexametasona 4mg/día o < Agentes progestacionales: Incremento significativo en apetito y peso. Acetato de megestrol 480-800 mg/día RAM: Riesgo leve de TVP Supresión hipotalamo/hipófisis/SR

Estreñimiento Medicamentos: alcaloides de la vinca, Opioides o sedantes, antiespasmódicos gastrointestinales, antidepresivos, Fenotiacinas, Antiácidos con base en calcio y aluminio, Diuréticos, hierro y calcio, ansiolíticos, hipnóticos. Ingestión insuficiente de líquidos. Uso excesivo de laxantes, enemas o ambos. Inmovilidad prolongada,

Estreñimiento Lesión o compresión de la médula espinal, fracturas, fatiga, debilidad o inactividad Trastornos metabólicos: Hipotiroidismo, Uremia., Deshidratación, Hipercalcemia, Hipocalcemia, Hiponatremia. Anorexia, desnutrición, caquexia. Cualquier deterioro neuromuscular del diafragma o de los músculos del abdomen

Tratamiento del estreñimiento Evaluar causas y severidad Descartar impactación. Descartar obstrucción intestinal. Tratar otras causas Bisacodilo (laxante estimulante): 10-15 mg/día Impactación: supositorio de glicerina +/- enema mineral/jabonoso/oleoso. Desimpactación manual previa analgesia

Estreñimiento Si persiste: - Polietilenglicol - Lactulosa - Sorbitol - Hidróxido de Mg

Estreñimiento secundario a Opiaceos Prevención: Laxante estimulante más un ablandador de heces (por ejemplo, Senokot-S más docusato) Tratamiento: Ablandador de heces ( docusato sódico,).en combinación con un laxante estimulante. No se recomienda el uso de laxantes de masa (celulosa) Leche de magnesia, de 30 a 45 ml si no se logra movimiento intestinal 24 horas después de haber utilizado otros métodos.

supositorios de glicerina o bisacodil o enemas (fosfato/bifosfato, retención de aceite o agua de la llave), Evitar fármacos rectales en el paciente con trombocitopenia, leucopenia o mucositis: pueden llevar a fisuras anales o abscesos. Antagonistas opioides (naloxona, metilnaltrexona) sólo si otros medicamentos han fallado Metilnaltrexona: subcutánea, 0,15 mg por kilogramo de peso corporal, diariamente o día por medio.

MUCHAS GRACIAS¡