República Bolivariana de Venezuela Universidad de Zulia Facultad de Medicina División de Estudios para Graduados Posgrado de Anestesiología. Hospital Dr. Manuel Noriega Trigo M.G Dusmary Marin Residente de 1er Nivel de Anestesiología San Francisco, Octubre Generalidades de los Opioides

Grupo de sustancias y sus derivados sintéticos y semisintético que producen analgesia Péptidos opioides endógenos y fármacos opioides producen analgesia al unirse al mismo receptor Sistema opioide endógeno, sistema neuroquímico (receptores opioides, péptidos opioides endógenos) distribuidos en SNC, SNP en relación con vías sensoriales que conducen información nociceptiva. Ventajas: o Analgesia profunda o Mínima depresión cardiovascular o Disminución de la respuesta endocrina al estrés o Revertidos por antagonistas competitivos o Escasa toxicidad orgánica Opioides J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

Historia Opio Deriva del griego opos “ Jugo ”. Se obtiene del jugo lechoso desecado de la adormidera o planta del opio Papaver somniferum La primera referencia encontrada en los registros de Teofrasto en el siglo III AC, durante la edad media por Ser medicación milagrosa, llegándose a considerar “piedra de la inmortalidad” 1660 Thomas Sydenham (médico ingles) elaboro una tintura ( Laudano de Sydenham) “ entre los remedios que Dios todo poderoso se ha dignado a dar al hombre para aliviar sus sufrimientos, ninguno es tan universal y eficaz como el opio ” J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

1806 F.W. Sertuner qu í mico alem á n aisl ó el alcaloide principal del opio denomin á ndolo morfina en honor a Morfeo dios griego del sue ñ o 1832 code í na por Robiquet 1848 papaverina por Merck Historia A mediados del siglo XIX el mundo médico comienza a usar derivados opioides, como : Hero í na: se introduce 1898 Meperidina: se introduce en 1938 primer analgésico opioide sintético Naloxona y Naltrexona: en 1940 antagonistas Receptores opioides se descubren en el a ñ o 1973 en el sistema nervioso central En 1975 se identifican los opioide endógenos Sneider en 1984 define la presencia de los receptores μ,δ, κ J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

Opio Opiáceos Opioides Encefalinas Son fármacos naturales derivados del opio (Morfina, Codeína, Tebaína) Agonistas y antagonistas con actividad similar a la morfina (naturales, sintéticos) Opioides endógenos J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

Afinidad: La capacidad de unión de los opiodes a los receptores Actividad intrínseca: Efecto desencadenado por la unión de un agonista con su receptor Agonista: Se define como una molécula que tiene como afinidad por el receptor y tiene actividad intrínseca. Antagonista: Tiene afinidad por el receptor pero no muestra actividad intrínseca. Bloquea el efecto de un agonista ocupando el receptor e impidiendo su unión con el agonista. ( Naloxona) Los agonista se clasifican: Puros ( Morfina) y parciales (Buprenorfina) Los compuestos que son agonistas puros y parciales en un tipo de receptor y Antagonista en otro, se denomina agonista/antagonista ( Buprenorfina) mu (A) K (AN) J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Opiodes en la practica medica, Emergentólogos y Medicina del Dolor Que determina el potencial de un opioide ?

QUE PASA CUANDO SUFRIMOS UN DOLOR EXTREMO

Péptidos opioides endógenos FamiliaPrecursor moléculas proteicas Péptidos transmisores Producción y DistribuciónReceptores y afinidad EndorfinaPreproopiomelano cortina (POMC) 31 aminoácidos Β-endorfinalimitada (SNC) -núcleo arqueado y -núcleo del tracto solitario. sus neuronas se proyectan : zonas límbica, tallo, encefálico, médula espinal. Hipófisis y células de islotes pancreático μ DinorfinaProdinorfina18 aminoácidos Dinorfina A, Dinorfina B Ampliamente distribuido en cerebro, núcleo trigémino y médula espinal. κ EncefalinaProencefalina5 aminoácidos Leuencefalina metencefalina, Medula espinal, médula suprarrenal, tejido muscular liso, tronco encefálico y periférico. δ Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n

Péptidos opioides endógenos Funciones Regulación comportamiento afectivo (amígdala, hipocampo, locus ceruleus y corteza cerebral) (respuesta al estrés, función sexual) Regulación Sistema nervioso autónomo Modulación inhibitoria de la sensación nociceptiva (respuesta al dolor) Regulación del control motor (núcleo caudado, Globus pálido) Control en la regulación hormonal (pituitaria, medula adrenal ) Regulación del sistema inmune y crecimiento celular J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Son receptores acoplados a proteina G Tienen siete dominios hidrofobicos que atraviesan la bicapa lipídicas de la membrana célular Existen nueva clasificación (μ δ κ) mu delta kappa MOR DOR KOR Receptores opioides Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Receptores opioides Mu (µ): Agonista endógeno B-endomorfina, Met-encefalina. Mu-1 : analgesia, miosis, náusea/vómito, retención urinaria y prurito. Mu-2 : Analgesia, depresión respiratoria, euforia, sedación, bradicardia, íleo, vomito y dependencia física. Regulación del apetito. Delta :δ Dependencia física. depresión respiratoria; activación de músculo liso, secreciones endocrinas y exocrinas y actividad neuronal sobre el tracto gastrointestinal Regula los receptores μ y κ. Analgesia Espinal, Regula el apetito, Inhibición de LH,Liberación de HC. Agonista endógeno - Encefalinas, Met-Encefalina, B-Endorfina. Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Kappa : agonista endógeno Dinorfina Analgesia espinal, sedación, disforia, miosis y efectos psicomiméticos. Sus antagonistas no producen depresión respiratoria. κ1, κ2, κ3 Sigma : sin agonista endógeno conocido Disforia, hipertonía, taquicardia, taquipnea, y midriasis. Algunos piensan que no son receptores opioides Receptores opioides Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Mecanismo de acción opioide Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Mecanismo de acción μ δ κ Inhibe adenilatociclasa Disminución AMPc Inhibe adenilatociclasa Disminución AMPc Inhibe adenilatociclasa Disminución AMPc Apertura canales K+ Cierre canales ca++ Hiperpolarización neuronal y terminales neuronales ANALGESIA Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Sistema de analgesia endógena Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Producen analgesia inhibiendo transmisi ó n a varios niveles de la vía del dolor y sus sistemas moduladores: Inhibe a nivel presin á ptico, liberaci ó n de sustancia P, Glutamato, Dopamina, Noradrenalina, Acetilcolina (de las fibras aferentes de las neuronas de 1 º orden) Inhiben a nivel post sin á ptico(neuronas 2 º orden del trato espino t á lamo) Inhibe neuronas de 3 º orden (t á lamo) Inhibe neuronas GABAergicas inhibitorias, sustancia gris peri acueductal, (aumenta inhibici ó n supra espinal descendente de la transmisi ó n del dolor en el asta posterior) Sistema de analgesia Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Propiedades fisicoqu í micas Bases d é biles Altamente lipofilicos Al ser disueltas se disocian: fracci ó n ionizada, y base libre su propiedad depende pH, pKa Fracci ó n de base libre, mas liposoluble Mientras m á s liposoluble inicio de acci ó n mas r á pido Uni ó n a albumina, Glicoproteína α 1 Solo la fracci ó n no ionizada, no unida a prote í nas (difunde y genera efecto) Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Administraci ó n: V.O., I.M.,E.V., S.C., Nasal, Epidural, Intratecal, Intraarticular, Intraventricular Absorci ó n buena por V.O. (biodisponibilidad 25%) Por vía endovenoso son rápidamente distribuidos Tasa de distribución y difusión : Determinada (flujo sanguíneo, tama ñ o molecular, ionización, solubilidad en lípidos, y fracción unida a proteínas) Metabolismo: Primer paso hep á tico. Citocromo p450 y conjugaci ó n. Excepto Remifentanilo ( esterasas plasmáticas) Excrecion renal Farmacocinética Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

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Selectividad por los subtipos de Receptores Agonistas purosAgonismoAntagonismo Morfinaμ Fentaniloμ Sufentaniloμ Remifentaniloμ Alfentaniloμ Metadonaμ Codeínaμ Propoxifenoμ Oxicodonaμ Meperidinaμ Tramadolμ (parcial) Agonistas-Antagonistas mixtos Buprenorfinaμ (parcial) Pentazocinaκ μ (débil) Nalbufinaκ μ Nalorfinaκ μ Butorfanolκ μ Antagonistas puros Naloxonaμ, δ, κ Naltrexonaμ, δ,κ Clasificación de los opioides en relación con su acción farmacológica Farmacodinamia

Acción farmacológica SNC Efectos inhibitorios: Analgesia, sin pérdida de la conciencia, somnolencia, cambios en el estado de ánimo, embotamiento mental, apatía. Sedación (inhibición neuronas noradrenérgicas del locus cerelius) Poca disminución de índice metabólico Disminución a la sensibilidad de CO2 J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

Efectos exitatorios: Nistagmos, convulsiones (inhiben inter neuronas GABAergicas inhibitorias del hipocampo) Miosis (agonista de recetor μ, κ, inhibición cortical del núcleo Edinger Westphal Rigidez muscular (inhibición transmisión dopaminérgica central a nivel del núcleo estriado Mioclonos Disminución de la temperatura corporal Acción farmacológica SNC J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor

Acción farmacológica CARDIOVASCULAR Bradicardia Vasodilataci ó n perif é rica Disminuci ó n de RVP Inhibici ó n de los reflejos baro receptores Reduce el tono simpático :Hipotensión ortostática Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n

Acción farmacológica RESPIRATORIO Deprimen centros respiratorios en tallo cerebral ( receptores opioides μ 2 ) Disminución sensibilidad CO 2 : Ocasionado periodo de apnea Disminuye la respuesta a hipoventilación e hipoxia Altera ritmo respiratorio(aumenta pausas respiratorias, retraso de espiración) Respiración irregular Volumen corriente normal o disminuido Disminución de FR Deprime volumen minuto; intercambio de ventilación pulmonar Disminuyen reflejo de la tos (acción en bulbo raquídeo) Disminución de secreciones bronquiales Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Acción farmacológica GASTROINTESTINAL Actúan en los receptos bulbares y del tubo digestivo : Nauseas, vómitos (zona gatillo del Bulbo) y Disminuye peristaltismo (estreñimiento) Retardan vaciamiento gástrico Disminuyen tono del esfínter gastro esofágico Disminuye secreción biliar y pancreática Aumento del tono del esf í nter anal Contrae esf í nter de Oddi, aumenta presión conducto biliar común Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n

Acción farmacológica GENITO-URINARIO Retención urinaria Aumento de la liberaci ó n de hormona antidiurética Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Acción farmacológica ENDOCRINO Inhiben liberación de hormonas sexuales (GnRH, LH, FSH, testosterona) Inhiben secreción CRF, ACTH, cortisol Aumento de secreción de prolactina Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n

Acción farmacológica OTROS Piel: Dilatación de vasos cut á neos (cara, cuello, parte superior del tórax); prurito, sudoraci ó n (efectos sobre las fibras nervisas cutáneas) Liberación de histamina: (morfina, Meperidina, code í na) Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n

Efectos adversos Tolerancia: Es la necesidad de incrementar la dosis del fármaco para obtener un mismo efecto Dosis mayores o intervalos de dosis más cortos Dependencia Física /Síndrome de Abstinencia: Producido al suspender bruscamente la administración de opioides, o al administrar antagonistas a individuos con tratamiento con opioides. S í ntomas: Deseo de consumir la droga Inquietud e irritabilidad Sensibilidad al dolor Nauseas Cólicos abdominales Mialgias Humor disforico Insomnio Ansiedad Signos: Midriasis Sudoraci ó n Piloerección Taquicardia Vomito, diarrea Aumento de PA Fiebre Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n

Efectos adversos Laurence L. Bruton, John S. Lazo. Goodman y Gilman. “ bases farmacol ó gicas de la terap é utica”. Und é cima edici ó n Estuporoso o coma profundo FR baja/apnea, cianosis PA disminuida Pupilas simétricas y puntiforme o dilatada en hipoxia grave Disminuye formación de orina Temperatura corporal baja, piel fría y húmeda Músculos estriados flácidos. La lengua puede caer hacia atrás y obstruir vías aéreas Convulsiones (niños, lactantes) Intoxicación aguda por opioides TRIADA COMA PUPILAS PUNTIFORMES DEPRESION RESPIRATORIA

Efectos adversos Tórax leñoso. J. Antonio Aldrette - Paladino - Farmacología para Anestesiólogos, Intensivistas, Emergentólogos y Medicina del Dolor Complicación respiratoria grave, aumento del tono muscular del tronco y abdomen (rigidez torácica, cierre de la glotis, Alteración de la ventilación) La rigidez muscular puede pasar por cuatro grados: Grado 0 : No rigidez (no dificulta la ventilación manual) Grado1 : Escasa rigidez ( no dificulta la ventilación manual, se palpan rigidez en extremidades o abdomen; no impiden la flexión manual) Grado 2 : Modera rigidez (dificultad para ventilar, evidente rigidez en extremidades y abdomen) Grado 3 : Severa rigidez (imposible ventilación manual; gran contractura muscular generalizada)

Interacción entre benzodiacepinas y opioides es sinérgica Barbituricos potencian hipotensión (al administrar dosis altas juntos con opioides) Tiopental y ketamina potencian depresión respiratoria Propofol, cuando se administra junto con bolo de opioides para la inducción se puede producir hipotensión pre intubación Pancuronio, su acción vagolítica puede atenuar la bradicardia inducida por opioides Vecuronio combinación con altas dosis de opioides tiene efecto inotrópico y cronotrópico negativo Combinación de opioides con inhibidores de MAO, puede producir síndrome serotoninergico Interacciones farmacológicas Ronal D. Miller (2015) Miller anestesiología 8va edición

Muchas Gracias…