Valor pronóstico y predictivo de respuesta del índice neutrófilos/linfocitos en la supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasa de control de la enfermedad en pacientes con cáncer colorectal metastásico tratados con trifluridina-tipiracilo en el estudio RECOURSE Guillem Argiles1, Takayuki Yoshino2, Atsushi Ohtsu3, Robert J. Mayer4, Robert Winkler5, Nadia Amellal6, Ronan Fougeray6, Akira Kanehisa6, Eric Van Cutsem7 1Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, España; 2Hospital Centro Nacional del Cáncer, Kashiwa, Japón; 3Hospital Centro Nacional del Cáncer, Chiba, Japón; 4Instituto Oncológico Dana-Farber, Boston, MA; 5Taiho Oncology, Inc., Princeton, NJ; 6Instituto de Investigación Internacional de Servier, Suresnes, Francia; 7Hospitales Universitarios Gasthuisberg Leuven y KU Leuven, Leuven, Bélgica.

Disclosure Information Employment: None Consultant or Advisory Role: Hoffman la Roche, Abvie, Menarini, Sanofi, Amgen, Merck Serono, Bayer, Sevier. Stock Ownership: None Research Funding: Hoffman la Roche Speaking: Hoffman la Roche, Amgen, Bayer, Servier, Merck Serono, Bristol-Myers-Squibb. Grant support: None Other: None

Introducción Trifluridina-tipiracilo (FTD/TPI) es un fármaco compuesto con una acción global análoga de nucleótido aprobado para el tratamiento del cáncer colorectal metastásico (CCRm) en progresión a los tratamientos estándar. Dicha aprobación se fundamentó en los datos del estudio fase III RECOURSE, que comparaba FTD/TPI vs placebo en pacientes con CCRm que habían progresado a las terapias estándar, con unos resultados de: Objetivo primario: - Supervivencia global (SG): 7,2 vs 5,2 meses (HR = 0,69; p<0,0001)5 Objetivos secundarios: - Supervivencia Libre de Progresión (SLP): 2,0 vs 1,7 meses (HR= 0,48; p<0,001)5 - Tasa de Control de la Enfermedad (TCE): 44% vs 16% (p< 0,001)6 Sin embargo no se pudieron encontrar biomarcadores predictivos con los que seleccionar la población idónea de pacientes a tratar. 1. Mei Z, Shi L, Wang B, et al. Cancer Treat Rev. 2017;58:1–13. 2. Pine JK, Morris E, Hutchins GG, et al. Br J Cancer. 2015;113(2):204–11. 3. Haram A, Boland MR, Kelly ME, et al. J Surg Oncol. 2017;115(4): 470–9. 4. Li MX, Liu XM, Zhang XF, et al. Int J Cancer. 2014;134(10):2403–13. 5. Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S, et al. Eur J Cancer. 2018;90:63-72. 6. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. N Engl J Med. 2015;372(20):1909–19.

Introducción La relación entre el número de neutrófilos y linfocitos en sangre periférica, conocida como Ratio Neutrófilos/Linfocitos (NLR de sus siglas en inglés) refleja el grado de estrés e inflamación sistémica en pacientes con cáncer1. Diversos estudios han demostrado que un NLR alto en sangre periférica se asocia con una disminución de la supervivencia libre de recidiva, SG y SLP en diversos tipos tumorales tales como melanoma, cáncer gástrico, mama, pulmón y cáncer colorectal 1-4. El valor predictivo de respuesta del NLR depende sin embargo del tipo tumoral, contexto y tratamiento1-4 En el presente trabajo, presentamos los resultados de un análisis post-hoc de la correlación entre el NLR y los resultados clínicos en la población del estudio RECOURSE. CCR: Cáncer Colorrectal; SG: Supervivencia Global, SLP: Supervivencia Libre de Progresión; TCE: Tasa de Control de la Enfermedad 1. Mei Z, Shi L, Wang B, et al. Cancer Treat Rev. 2017;58:1–13. 2. Pine JK, Morris E, Hutchins GG, et al. Br J Cancer. 2015;113(2):204–11. 3. Haram A, Boland MR, Kelly ME, et al. J Surg Oncol. 2017;115(4): 470–9. 4. Li MX, Liu XM, Zhang XF, et al. Int J Cancer. 2014;134(10):2403–13. 5. Van Cutsem E, Mayer RJ, Laurent S, et al. Eur J Cancer. 2018;90:63-72. 6. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. N Engl J Med. 2015;372(20):1909–19.

Materiales y Métodos De los 800 pacientes incluidos en el estudio RECOURSE, 782 contaban con datos del NLR basal. En base a la literatura se estableció el punto de cohorte de NLR en 3, de tal manera que se establecieron dos grupos con un número similar de pacientes en cada uno de ellos: NLR bajo (< 3) NLR alto (≥ 3) De forma retrospectiva se analizó la SG, la SLP y la TCE en cada uno de los dos subgrupos. Se hicieron comparaciones entre los grupos empleando: Para SG y SLP un modelo de riesgos instantáneos proporcionales de Cox. Para TCE test exacto de Fisher. SG: Supervivencia Global, SLP: Supervivencia Libre de Progresión; TCE: Tasa de Control de la Enfermedad

Características basales Cohorte total pacientes analizados n=782: 519 pacientes recibieron FTD/TPI 263 recibieron placebo El NLR medio era similar en ambos grupos: FTD/TPI: 4,7 ± 6,3 Placebo: 4,7 ± 6,5 Cerca del 60% de cada grupo tenía un NLR ≥ 3

Características basales La mayoría de las características basales demográficas y de la enfermedad eran similares entre los dos subgrupos, excepto: Una mayor proporción de pacientes asiáticos en el grupo de NLR bajo Más pacientes con un ECOG 0 en el grupo de NLR bajo Menos pacientes con ≥3 zonas metastásicas en el grupo de NLR bajo

SG por subgrupo NLR

SLP Y TCE por subgrupo NLR El control de la enfermedad era estadísticamente mejor en los pacientes con NLR bajo que en los pacientes con NLR alto HR SG: Supervivencia Global, HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza Tiempo (meses)

SG por subgrupo NLR y tratamiento recibido Con independencia del NLR, todos los pacientes se beneficiaron de FTD/TPI vs placebo en la SG No puediéndose establecer por tanto un papel del NLR como factor predictivo de respuesta a FTD/TPI Pacientes con NLR < 3 SG mediana: 8,84 meses en el grupo FTD/TPI vs 7,46 meses en el grupo placebo HR= 0,75 (IC del 95%, 0,55 - 1,02) Pacientes con NLR ≥ 3 SG mediana: 5,65 meses en el grupo FTD/TPI vs 4,17 meses en el grupo placebo HR= 0,60 (IC del 95%, 0,48 a 0,75) Tiempo (meses) Un análisis de Cox multivariante de la SG con una prueba de interacción entre los grupos de tratamiento y el NLR indicó que el NLR no era un factor predictivo (p = 0,15) SG: Supervivencia Global, HR: Hazard Ratio; IC: Intervalo de Confianza

SLP por subgrupo de NLR y tratamiento recibido Con independencia del NLR, todos los pacientes se beneficiaron de FTD/TPI vs placebo en la SLP Tiempo (meses) SLP: Supervivencia Libre de Progresión

Análisis multivariante de factores pronósticos para la SG Un análisis multivariante de la SG demostró que un NLR < 3 era beneficioso vs NLR ≥ 3. Se observó una máxima reducción del riesgo de muerte. TCE: Tasa de Control de la Enfermedad; SG: Supervivencia Global

Conclusiones En el presente análisis post-Hoc del estudio RECOURSE en pacientes con CCRm refractario a terapias estándar se demostró que el NLR es un factor pronóstico independiente en el contexto refractario. Sin embargo no pudo demostrarse el valor predictivo de respuesta a TFD/TPI. Los presentes resultados apoyan el uso del NLR como nuevo factor de estratificación en futuros ensayos clínicos el contexto de CCRm refractario a tratamiento estándar.