Neoadyuvancia en cáncer de ovario Opciones de tratamiento sistémico antes y después de la cirugía de intervalo Andrés Redondo Hospital Universitario La Paz Universidad Autónoma de Madrid

Conflictos de intereses Employment: None Consultant or Advisory Role: Roche, Astra-Zeneca, Tesaro, Clovis, Pharmamar, Lilly, Amgen, Novartis, Eisai Stock Ownership: None Research Funding: Roche, Pharmamar, Eisai Speaking: Roche, AstraZeneca, Tesaro, Pharmamar Grant support: None Registration and attending scientific meetings: Roche, AstraZeneca, Pharmamar

Citorreducción primaria Quimioterapia neoadyuvante Cáncer de ovario avanzado Opciones de tratamiento primario El eterno debate Citorreducción primaria Quimioterapia neoadyuvante Cirugía de intervalo Imprescindible que la decisión se tome en un Comité de Tumores con ginecólogos expertos en cáncer de ovario

Neoadyuvancia en cáncer de ovario Agenda ¿Qué factores hay que considerar para decidir entre neoadyuvancia y cirugía primaria? Neoadyuvancia y cirugía de intervalo vs citorreducción primaria: ¿Pueden considerarse equivalentes en eficacia? ¿Qué opciones de tratamiento sistémico tenemos en la neoadyuvancia?

Neoadyuvancia en cáncer de ovario Agenda ¿Qué factores hay que considerar para decidir entre neoadyuvancia y cirugía primaria? Neoadyuvancia y cirugía de intervalo vs citorreducción primaria: ¿Pueden considerarse equivalentes en eficacia? ¿Qué opciones de tratamiento sistémico tenemos en la neoadyuvancia?

Neoadyuvancia en el cáncer de ovario Factores a considerar: Resecabilidad Pruebas de imagen TC: Varios scores que correlacionan con probabilidad de resección completa PET-TC: Aumenta % de estadios IV, y por tanto, disminuiría candidatas a cirugía inicial RM abdominal: más sensible que PET para evaluación de carcinomatosis, pero menos específica Kang et al, Surg Oncol 2010 Nelson et al. J Clin Oncol 1993 Bristow et al. Cancer 2000 Hynninen et al. Gyn Oncol 2013 Schmidt et al Clin Nucl Med 2015

Neoadyuvancia en el cáncer de ovario Factores a considerar: Resecabilidad Índices de carcinomatosis: PCI, Fagotti, etc Sugarbaker et al. Ann Surg 1995 Swellengrebel et al. Eur J Sur Oncol 2009

Neoadyuvancia en el cáncer de ovario Factores a considerar: Resecabilidad Criterios quirúrgicos que contraindicarían cirugía primaria Extensa afectación abdominal: Infiltración difusa y profunda de la raiz del mesenterio intestinal Carcinomatosis difusa del estómago y/o intestino delgado (que la resección requiriese gastrectomía total o quedara sd intestino corto) Metástasis intrahepáticas Infiltración del duodeno y/páncreas y/o grandes vasos del ligamento hepatoduodenal, tronco celiaco o porta hepatis Afectación extra-abdominal, excepto: Adenopatías inguinales resecables Adenopatías solitarias paracardicacas o retrocrurales resecables Derrame pleural sin nódulos pleurales Vergote, J Clin Oncol 2016

Neoadyuvancia en el cáncer de ovario Factores a considerar: Estadio y volumen tumoral Supervivencia 5 años según Estadio y Tamaño tumoral Subanálisis ensayo EORTC Van Meurs et al, Eur J Cancer 2013

Del Carmen et al. Gyn Oncol 2012 Neoadyuvancia en el cáncer de ovario Factores a considerar: Subtipo histológico Respuestas 1ª línea Endometrioide CCC HGSC RR 22-56% >70% Endometrioide Seroso Seroso Células claras Células claras Respuestas LGSC vs HGSC en recaída Respuestas CCC en recaída 8% en TFIp > 6 meses 6% en TFIp < 6 meses Landrum et al, Gyn Oncol 2013 Del Carmen et al. Gyn Oncol 2012 Gershenson Gyn Oncol 2012

Neoadyuvancia en el cáncer de ovario Factores a considerar: Edad, PS, comorbilidad Factores de mal pronóstico Habitualmente condicionan el tratamiento primario: comenzar con quimioterapia (neoadyuvante vs tratamiento único) Lin et al, Obstet Gynecol 2016

Neoadyuvancia en cáncer de ovario Agenda ¿Qué factores hay que considerar para decidir entre neoadyuvancia y cirugía primaria? Neoadyuvancia y cirugía de intervalo vs citorreducción primaria: ¿Pueden considerarse equivalentes en eficacia? ¿Qué opciones de tratamiento sistémico tenemos en la neoadyuvancia?

Cáncer de ovario avanzado Citorreducción primaria vs QT neoadyuvante Dos ensayos fase III de no inferioridad positivos… pero criticados Pobres % de cirugías óptimas Tiempos quirúrgicos muy cortos Vergote et al. N Engl J Med 2010 Kehoe et al. Lancet 2015

IC HR > límite de no-inferioridad (1.161) Cáncer de ovario avanzado Citorreducción primaria vs QT neoadyuvante Un reciente ensayo fase III de no inferioridad negativo IC HR > límite de no-inferioridad (1.161) Onda et al. ASCO 2018

Cáncer de ovario avanzado Citorreducción primaria vs QT neoadyuvante Otro estudio F III negativo, en pacientes con alta carga tumoral Fagotti et al. ASCO 2018

Cirugía óptima = completa = ausencia residuo macroscópico Cáncer de ovario avanzado ¿Cuál debe ser el objetivo de la cirugía citorreductora? Cirugía óptima = completa = ausencia residuo macroscópico 100 80 60 40 20 PFS (%) 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 Time (months) HR (95% CI) 1–10mm vs 0mm: 2.52 (2.26–2.81) >10mm vs 1–10mm: 1.36 (1.24–1.50) Log-rank: p<0.0001 0mm (n=1,046) 1–10mm (n=975) >10mm (n=1,105) OS (%) 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 132 144 1–10mm vs 0mm: 2.70 (2.37–3.07) >10mm vs 1–10mm: 1.34 (1.21–1.49) du Bois, et al. Cancer 2009

Cirugía citorreductora 1aria vs QT neoadyuvante ¿Tiene el mismo impacto la resección completa? Ensayo Fase III EORTC Vergote, N Eng J Med 2010

Cirugía citorreductora 1aria vs QT neoadyuvante ¿Tiene el mismo impacto la resección completa? Fagotti et al, Gyn Oncol 2013

Cirugía citorreductora 1aria vs QT neoadyuvante ¿Tiene el mismo impacto la resección completa? Chiva et al, Ann Surg Oncol 2016

Cáncer de ovario avanzado Citorreducción primaria vs QT neoadyuvante

Neoadyuvancia en cáncer de ovario Agenda ¿Qué factores hay que considerar para decidir entre neoadyuvancia y cirugía primaria? Neoadyuvancia y cirugía de intervalo vs citorreducción primaria: ¿Pueden considerarse equivalentes en eficacia? ¿Qué opciones de tratamiento sistémico tenemos en la neoadyuvancia?

En la neoadyuvancia ¿Qué opciones de tratamiento sistémico tenemos? QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab

En la QT neoadyuvante ¿Añadir bevacizumab es una opción? Ensayos de bevacizumab tras cirugía de inicio ICON7 SLP Mediana HR ICON 7 Alto riesgo 5.5 m 0.73 GOG 218 6 m 0.63 SG Mediana HR 9.4 m 0.78 3.2 m 0.88 (n.s.) 7.8 m 0.72 GOG218 Estadios IV Perren, NEJM 2011 Burger, NEJM 2011

En la QT neoadyuvante ¿Añadir bevacizumab es una opción? Ensayos fase II randomizados con bevacizumab en neoadyuvancia Nova (GEICO) Anthalya (GINECO) Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017

En la QT neoadyuvante ¿Añadir bevacizumab es una opción? Ensayos fase II randomizados con bevacizumab en neoadyuvancia Aumenta el % de pacientes con cirugía de intervalo Aumenta % R0: Sólo en Anthalya No aumenta PFS No aumento impte de toxicidad de QT ni de riesgo quirúrgico Podría ser una opción para pacientes seleccionadas, con un dudoso beneficio a largo plazo Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017

Tras cirugía de intervalo ¿Qué opciones de tratamiento sistémico tenemos? QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) sin Bevacizumab QT intravenosa (carboplatino-paclitaxel) con Bevacizumab QT intraperitoneal (cisplatino-paclitaxel)

Tras cirugía de intervalo ¿Añadir bevacizumab es una opción? Sin beva tras cirugía intervalo Con beva tras cirugía intervalo EORTC Chorus Mediana PFS 12 meses % Cirugías R0 50% 39% Nova Anthalya 20 meses 21 meses 64% 51% La adición de bevacizumab a la QT tras cirugía de intervalo podría incrementar significativamente la PFS Rouzier, Eur J Cancer 2017 Garcia, ASCO 2017

Tras cirugía de intervalo ¿Es la QT intraperitoneal una opción? SLP SG Jaaback, Cochrane Data Syst Rev 2006 Kyrgiou, J Natl Cancer Inst 2006 Hess, Int J Yencol Cancer 2007

OV21/PETROC: Schema (2 stage study) Tras cirugía de intervalo ¿Es la QT intraperitoneal una opción? OV21/PETROC: Schema (2 stage study) Primary endpoint: 9-month PD rate Sample size: 203 patients (arm 1 & 3) Provencher et al. Ann Oncol 2018

Tras cirugía de intervalo ¿Es la QT intraperitoneal una opción? Ensayo OV21/PETROC QT IV QT IP (carbo) QT IP (cis) n 101 102 72 PD a 9 meses 38.6% 24.5% 34.7% OS PFS Mediana OS: Arm 1: 40.6 m Arm 3: 61.8 m Provencher et al. Ann Oncol 2018

Tras cirugía de intervalo ¿Es HIPEC una opción? Ensayo fase III holandés 245 pacientes III tras QT neo ER < 1 cm HIPEC (cisplatin 100 mg/m2) vs no HIPEC. Positivo, pero criticado… Van Driel et al. ASCO 2017 y N Eng J Med 2018

Lim et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5520) Tras cirugía de intervalo ¿Es HIPEC una opción? Ensayo fase III coreano 184 pacientes III and IV ER < 1 cm HIPEC (cisplatin 75 mg/m2) vs no HIPEC. QT neo en 39% HIPEC No HIPEC 2y PFS % 43% 5y PFS % 21% 16% 5y OS % 51% 49.4% NAC 2y PFS 37.2% 29.5% NAC 5y OS 47.9% 27.7% No diferencias estadísticamente significativas Lim et al. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 5520)

Neoadyuvancia en cáncer de ovario Mensajes para casa… La decisión entre cirugía primaria y neoadyuvancia debe tomarse en un Comité de Tumores con expertos en cáncer de ovario, y tras un adecuado estudio de extensión y resecabilidad La citorreducción 1aria sigue siendo el gold standard en cáncer de ovario avanzado Las indicaciones más aceptadas de neoadyuvancia son: una extensa afectación tumoral que imposibilite conseguir R0 y un pobre estado general de la enferma La QT con carboplatino-paclitaxel es el tratamiento estándar en neoadyuvancia. La adición de bevacizumab tiene un beneficio dudoso, aunque su incorporación tras la cirugía de intervalo podría prolongar la SLP La QT intraperitoneal o el HIPEC tras la cirugía de intervalo no se pueden considerar hoy en día opciones estándar