CORRELACIÓN ENTRE EL ESTATUS DE IDH1 EN EL TUMOR PRIMARIO Y EL PLASMA EN PACIENTES CON GLIOMAS: UTILIDAD EN EL DIAGNÓSTICO Y MONITORIZACIÓN DE LA ENFERMEDAD Autores: Santiago Cabezas Camarero*, Rebeca Pérez Alfayate*, Vanesa García Barberán*, María Luisa Gandía, José María Roda, Yanire Sánchez Medina, Mario García Conde, Pablo García Feijoó, Isabel Díaz Millán, Pedro Pérez Segura. Presenta: Santiago Cabezas Camarero *Autores para correspondencia

Disclosure Information Speaking: BMS, Astra Zeneca Grant support: Proyecto financiado con fondos de la BECA GEINO 2016 concedida por el Grupo Español de Investigación en Neuro-Oncología (GEINO)

Introducción: Gliomas Difusos TUMORES PRIMARIOS MÁS FRECUENTES SNC POBRE PRONÓSTICO VITAL Y NRL Gliomas alto grado (70%) Cirugía repetidas Radioterapia y Quimioterapia CLASIFICACIÓN GLIOMAS DIFUSOS Grado histológico Estatus mutacional de IDH DIFICULTADES DIAGNÓSTICAS INHERENTES A SU LOCALIZACIÓN Riesgos quirúrgicos: Biopsia cerebral Riesgos maniobras invasivas: Punción lumbar Limitaciones pruebas de imagen (RMN): PsP, RN, etc TGCA. NEJM 2015;372:2481-98 NUEVAS ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS  BIOPSIA LÍQUIDA EN PLASMA LIMITADA POR BARRERA H-E BAJA CARGA TUMORAL (NO DISEMINACIÓN EXTRACRANEAL) “SHEDDING” BAJO DE DNA, CTCs, etc

LECTURA DE FLUORESCENCIA OBJETIVOS, PACIENTES Y MÉTODOS SENSIBILIDAD: 0.1% OBJETIVOS: estudiar la concordancia del estatus de IDH1 entre el tumor primario y el plasma en pacientes afectos de gliomas. PACIENTES: PROSPECTIVO 4 hospitales españoles de 3er nivel Diagnostico inicial o en recurrencia Gliomas grado II, III ó IV de la OMS Período de reclutamiento: Febrero 2017 – Abril 2018 MÉTODOS: 20 ml de plasma antes y después de la cirugía (pre-RT, post-RT, pre-3er ciclo, pre 6º ciclo, a la progresión) Mutación R132H de IDH1 mediante IHQ en tumor primario y mediante PCR digital en tumor primario y plasma Tamaño muestral: estudio piloto generador de hipótesis. N=25 pacientes con gliomas IDH mutados  Necesario reclutar N=75 pacientes con gliomas (N=50 serán WT) CARGA AMPLIFICACIÓN LECTURA DE FLUORESCENCIA ANÁLISIS INFORMÁTICO PCR DIGITAL

RESULTADOS ENTRE FEBRERO 2017 Y ABRIL 2018: 26 PACIENTES CON GLIOMAS Seguimiento actualizado a SEPTIEMBRE 2018 ESTATUS DE IDH1 EN TUMOR PRIMARIO: 17 IDH1 NATIVOS 9 IDH1 MUTADOS HISTOLOGÍA: IDH1 NATIVOS: GBM (13), ASTRO GII (3), ASTRO GIII (1) IDH1 MUTADOS: GBM (4), OLIGO GII (1), ASTRO GII (3), ASTRO GIII (1) SE DETECTÓ LA MUTACIÓN EN PLASMA EN: 3/17 IDH1 NATIVOS 6/9 IDH1 MUTADOS > 1 ocasión En IDH1 MUTADOS positividad en plasma coincidió con enfermedad activa en RMN

Astrocitoma GII Temporal Izqdo. PROGRESIÓN CLÍNICA Y RADIOLÓGICA JULIO 2017 (1 mes Post-QT-RT) FEB 2017 (Diagnóstico) CIRUGÍA RESECCIÓN PARCIAL QT-RT TMZ + RT (60 Gy) cfDNA IDH1 R132H NEGATIVO RETRASO 2 MESES SEPT 2017 (3 m post-QRT) PD vs sPD POSITIVO NOV 2017 (5 m post-QRT) QT ady TMZ x 2 ciclos PET/RM FEB 2018 PROGRESIÓN ABRIL 2018 EXITUS ♀ 50 años GBM IDH1 MUT MGMT NO MET ♀ 47 años Astrocitoma GII Temporal Izqdo. IDH1 MUT AÑO 2004 1er DIAG CIRUGÍA CIRUGÍA (COMPLETA) AÑO 2009 1ª RECAÍDA 2ª RECAÍDA (MAY 2017) MAYO 2017 cfDNA IDH1 R132H POSITIVO RADIO-TERAPIA (60 GY) AGO-SEPT 2017 NOV 2017 (ENF. ESTABLE) MAYO 2018 TUMOR PRIMARIO IDH1 MUTADO JULIO 2017 (1 m post-QRT) IDH1 PLASMA: NEGATIVO SEPT 2017 (3 m post-QRT) PD vs sPD IDH1 PLASMA: POSITIVO DICIEMBRE 2018 PD clínica IDH1 PLASMA: POSITIVO AGOSTO 2017 RECIDIVA MAYO 2018 ENFERMEDAD ESTABLE ENERO 2018 PROGRESIÓN CLÍNICA IDH1 PLASMA: POSITIVO FEBRERO 2018 PROGRESIÓN CLÍNICA Y RADIOLÓGICA IDH1 PLASMA: POSITIVO

RESULTADOS: CASOS CLÍNICOS (III y IV) MAYO 2017 PROGRESIÓN CLÍNICA AGOSTO 2017 PROGRESIÓN/EXITUS ABRIL 2017 PROGRESIÓN VS RADIONECROSIS MARZO 2017 RESECCIÓN PARCIAL cfDNA IDH1 R132H POSITIVO (16/5/17) (6/6/17) TMZ X 2 ♂ 71 años Ependimoma Anaplásico Frontal Izqdo. 1er DIAG CIRUGÍA CIRUGÍA (COMPLETA) MARZO 2016 RT ADYU-VANTE FEBRERO 2017 RECAÍDA A-P: RADIONECROSIS + FOCOS SUGERENTES DE ASTROCITOMA ALTO GRADO 16/5/17 PROGRESIÓN 6/6/17 PROGRESIÓN cfDNA IDH1 R132H POSITIVO (16/5/17) ♂ 33 años Glioblastoma Temporal izquierdo IDH1 MUTADO MGMT NO METILADO CIRUGÍA RESECCIÓN PARCIAL MARZO 2018 RT + TMZ CONCOMITANTE (STUPP) MARZO 2018 (POST-CX) TMZ ADYUVANTE (STUPP) X 2 CICLOS MAYO – JUNIO 2018 JULIO 2018 JULIO - SEPT 2018 MARZO 2018 IDH1 TUMOR PRIMARIO: POSITIVO MAYO 2018 IDH1 PLASMA: POSITIVO

CONCLUSIONES MUTACIÓN IDH1-R132H EN PLASMA: SE DETECTÓ EN 6/9 DE PACIENTES CON TUMOR 1º MUTADO SE DETECTÓ EN VARIOS MOMENTOS A LO LARGO DE LA ENFERMEDAD LIMITACIONES: PEQUEÑO TAMAÑO MUESTRAL (ESTUDIO ACTUALMENTE EN CURSO) DIFICULTADES INHERENTES A LOS ESTUDIOS DE BIOPSIA LÍQUIDA EN GLIOMAS  “SHEDDING” BAJO  NECESARIO AUMENTAR LA SENSIBILIDAD DE LA TECNOLOGÍA PRÓXIMOS PASOS DEL PROYECTO: COMPLETAR EL RECLUTAMIENTO (FALTA POR RECLUTAR EL 50%) EMPLEO DE PANEL MULTIGÉNICO PARA SECUENCIAR IDH1 E IDH2 TOTALES Y ESTUDIO EN PLASMA ESTUDIAR VALOR PREDICTIVO (SUPERVIVENCIA, RESPUESTA/PROGRESIÓN)

GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN AGRADECIMIENTOS GRACIAS POR VUESTRA ATENCIÓN AL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN NEURO-ONCOLOGÍA A TODOS LOS PACIENTES QUE GENEROSAMENTE DECIDIERON COLABORAR EN ESTE ESTUDIO, ASÍ COMO A SUS FAMILIAS A LA ORGANIZACIÓN Y AL COMITÉ EVALUADOR DE COMUNICACIONES DE SEOM 2018

Astrocitoma GII Temporal Izqdo. RESULTADOS: CASOS CLÍNICOS (I) JULIO 2017 (1 mes Post-QT-RT) FEB 2017 (Diagnóstico) CIRUGÍA RESECCIÓN PARCIAL QT-RT TMZ + RT (60 Gy) cfDNA IDH1 R132H NEGATIVO RETRASO 2 MESES SEPT 2017 (3 m post-QRT) PD vs sPD POSITIVO NOV 2017 (5 m post-QRT) QT ady TMZ x 2 ciclos PET/RM FEB 2018 PROGRESIÓN ABRIL 2018 EXITUS ♀ 50 años GBM IDH1 MUT MGMT MET TUMOR PRIMARIO IDH1 MUTADO SEPT 2017 (3 m post-QRT) PD vs sPD DICIEMBRE 2018 PD clínica ENERO 2018 PROGRESIÓN FEBRERO 2018 PROGRESIÓN ♀ 47 años Astrocitoma GII Temporal Izqdo. IDH1 MUT AÑO 2004 1er DIAG CIRUGÍA CIRUGÍA (COMPLETA) AÑO 2009 1ª RECAÍDA 2ª RECAÍDA (MAY 2017) MAYO 2017 cfDNA IDH1 R132H POSITIVO RADIO-TERAPIA (60 GY) AGO-SEPT 2017 NOV 2017 (ENF. ESTABLE) MAYO 2018 AGOSTO 2017 RECIDIVA MAYO 2018 ENFERMEDAD ESTABLE