Ensayo clínico de fase II que investiga la seguridad y eficacia de atezolizumab neoadyuvante en el cáncer de vejiga músculo-invasivo (ABACUS). Alejo Rodríguez-Vida1, Daniel Castellano2, Ignacio Durán3, Albert Font4, Urbano Anido5, María José Méndez6, Montserrat Domenech7, Cristina Suárez8, Kelly Mousa10, Thomas Powles10 1Hospital del Mar, Barcelona, España; 2Hospital 12 de Octubre, Madrid, España; 3Instituto de Biomedicina de Sevilla, IBiS/Hospital Universitario Virgen del Rocío/CSIC/Universidad de Sevilla, España; 4Institut Català d’Oncologia, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona, España; 5Hospital Clínico Universitario de Santiago, Santiago de Compostela, España; 6Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España; 8Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, Barcelona, España; 10Barts Cancer Institute, Queen Mary University of London, Londres, Reino Unido.

Disclosure Information Consultant or Advisory Role: - Astellas, Janssen, Pfizer, Roche, MSD. Speaking: - Janssen, Pfizer, Roche, MSD, Ipsen.

Introducción: Tratamiento neoadyuvante en cáncer urotelial de vejiga resecable La cistectomía radical es el tratamiento de elección en pacientes con carcinoma urotelial de vejiga musculo-invasivo (CUVMI) operable T2-4a N0 M0. La quimioterapia neoadyuvante basada en cisplatino administrada antes de la cistectomía se asocia a una tasa de respuesta completa patológica del 30-40% y un aumento de supervivencia global del 5%1. Una gran proporción de pacientes no son elegibles para cisplatino y son tratados con cistectomía de entrada. Atezolizumab es una anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado contra PD-L1 que ha demostrado remisiones duraderas en pacientes con carcinoma urotelial metastásico y está aprobado en dicho contexto. ABACUS es un estudio fase 2 de brazo único que explora la administración de 2 ciclos de atezolizumab previo a la cistectomía en pacientes con CUVMI (T2-4N0M0) no elegibles/que rechazan tto. neoadyuvante 1 Ming Yin et al. Oncologist. 2016 Jun; 21(6):708-715

Diseño del estudio ABACUS Cistectomía Intervalo máximo de 8 semanas hasta la cirugía Adyuvancia o seguimiento Semana 0 C1 atezolizumab Semana 3 C2 atezolizumab TC o RM n= 95 pacientes RTU vesical Criterios de inclusión: Cáncer de vejiga T2-T4aN0M0 Histología de carcinoma urotelial Enfermedad macroscópica residual tras RTU Fit para cistectomía No candidato o que rechaza tto neo- adyuvante con cisplatino Objetivos: Objetivo primario: tasa de respuesta completa patológica (RCp) en ≥20% de los pts. Objetivo co-primario: duplicación del número de linfocitos CD8. Objetivos secundarios: seguridad y respuesta radiológica.

68 evaluables para el objetivo primario* Tratamiento recibido en ABACUS 74 pacientes tratados 59 recibieron 2 ciclos 15 recibieron 1 ciclo 67 cistectomía 7 No cistectomía** 68 evaluables para el objetivo primario* **Motivos de no cistectomía (n=7) N Decisión del paciente 1 Rechazó la cistectomía Deterioro clínico 3 Muerte 2 Neumonía, infarto de miocardio Progresión de enfermedad Recibió quimioterapia en vez de cistectomía *Incluye pacientes que tuvieron progresión de enfermedad previo a la cistectomía

Características de los pacientes Edad media (años), mediana (rango) Características de los pacientes y efectos adversos Características de los pacientes Efectos adversos (EA) Población global n=74 Población evaluable n=68 Edad media (años), mediana (rango) 73 (53 - 87) 71 (53 - 85) Varones, n(%) 63 (85%) 58 (85%) BCG previa, n(%) 9 (12%) 8 (12%) Nunca fumadores, n(%) 18 (24%) 16 (24%) Ex fumadores, n(%) 43 (58%) 39 (57%) Fumadores, n(%) 13 (18%) 13 (19%) T2, n(%) 54 (73%) 48 (71%) T3, n(%) 15 (20%) 15 (22%) T4, n(%) 5 (7%) EAs relacionados Grado 1-2 Grado 3-4 Total Fatiga 13 (18%) 2 (3%) 15 (21%) Transaminitis 3(4%) 5 (7%) Anorexia 1 (1%) 6 (8%) Rash Pirexia 3 (4%) 4 (5%) Diarrea Prurito Las complicaciones quirúrgicas (escala Calvien-Dindo grado 3-4) ocurrieron en un 10%: infección 4%; fístula 2%; retraso de cicatrización de herida 2%. No hubo muertes postoperatorias relacionadas con la cirugía.

Tasa de respuesta completa patológica (n=68) Tasa de RCp en función del estadio T basal Tasa de RCp (pT0 + pTis) % de tasa de RCp Población global PD-L1 positivo PD-L1 negativo 20/68 10/25 5/31 29% (95% CI: 19% -42%) 40% (95% CI: 21% - 61%) 16% (95% CI: 5% -34%) % de tasa de RCp T2 T3 o 4 17/48 3/20 35% 15% 56 de 68 pacientes (82%) fueron evaluables para expresión de PD-L1 45% de los pacientes fueron PD-L1 positivo (≥5% de células inmunes teñidas con SP142 Ab)

Tasa de respuesta radiológica (n=47) Porcentaje de reducción de tamaño tumoral en comparación al basal PD-L1 positivo (n=21) PD-L1 negativo (n=18) PD-L1 basal no disponible (n=8) Tasa de respuesta radiológica: 28% (95% CI, 16% a 43%) 47 pacientes tenían enfermedad medible radiológicamente a nivel basal y previo a la cistectomía Tasa de respuesta radiológica: 28% (95% CI, 16% a 43%) Tasa de progresión radiológica: 17% (95% CI, 8% a 31%) * TC pre-cistectomía no disponible, se asumió como <10mm al ser pT0.

Cambio de TNM pre y postratamiento (n=68) T0/TIS T1 T2 T3 T4 N1 Pretratamiento Postratamiento Infiltrado inmune circunferencial en torno al tumor residual en paciente con respuesta incompleta TNM basal en función de la TC/RM y la RTU vesical TNM postratamiento en función del resultado anatomo-patológico de la cistectomía.

Expresión de PD-L1 antes y después del tratamiento Porcentaje de pacientes PD-L1 positivos antes y después del tratamiento Variación de la expresión de PD-L1 antes y después del tratamiento p=0.440 % de células positivas % de PD-L1 positivo Basal Cistectomía Pacientes individuales Mediana (basal: 3%, cistectomía:7%) Pretratamiento Postratamiento Incluye todos los pacientes con muestras pareadas y suficiente material para el análisis tanto en muestra basal como de cistectomía

Cambios en la media de número de CD8 tras tratamiento (n=36) Expresión de CD8 antes y después del tratamiento Cambios en la media de número de CD8 tras tratamiento (n=36) Células CD8/mm2 Pretratamiento Postratamiento CD8 bajo CD8 alto *Objetivo co-primario p<0.05

Conclusiones La administración de dos ciclos de atezolizumab previo a la cistectomía en pacientes no elegibles para quimioterapia basada en cisplatino es segura y el tratamiento es bien tolerado. La tasa de respuesta completa patológica fue del 29% en la población global y del 40% en los pacientes PD-L1 positivos. El análisis secuencial de biomarcadores mostró un aumento en la expresión de PD- L1 y de CD8 con atezolizumab. Se trata de unos resultados preliminares prometedores dado que se trata de una situación de necesidad terapéutica insatisfecha, aunque se requieren resultados a largo plazo.

Gracias a los pacientes y familias que participaron en este estudio Agradecimientos Gracias a los pacientes y familias que participaron en este estudio Centros coordinadores nacionales SOGUG / Apices – España CECM – Reino Unido Le Centre hospitalier universitaire de Bordeaux – Francia Netherlands Cancer Institute (NKI) – Países Bajos España I. Duran, B. Perez-Valderrama, Hospital Virgen del Rocío D. Castellano, Hospital 12 de Octubre A. Rodríguez-Vida, Hospital del Mar U. Anido, CHU de Santiago M. Domenech, Althaia Xarxa Manresa A. Font, Hospital Germans Trias i Pujol MJ. Mendez, Hospital Reina Sofía P. Maroto, Hospital Santa Creu i Sant Pau C. Suárez, Hospital Vall d’Hebron Países Bajos M. Van der Heijden, Netherlands Cancer Institute Centre for Experimental Cancer Medicine Queen Mary University of London J Notta A Prendergast C Lawrence K Bottla E Tutor Francia A. Ravaud, Bordeaux University Hospital D. Maillet, Hospices Civils de Lyon C. Chevreau, Institut Claudius Régaud G. Gravis, Institut Paoli-Calmettes PD – L1 & CD8: Sanjeev Mariathasan, Genentech Priti Hegde, Genentech Mark Kockx, HistoGenex Reino Unido T. Powles, Barts Health NHS Trust D. Enting, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust L. Evans, Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust M. Linch, UCLH Foundation Trust I. Syndikus, Clatterbridge Cancer Centre NHS Foundation Trust S. Crabb, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust A. Protheroe, Oxford Health NHS Foundation Trust Funding del estudio: Cancer Research UK (through ECMC network) National Institute for Health Research (ECMC and NCRN networks) National Cancer Research Network F. Hoffman – La Roche Ltd imCORE network (biomarker work) Suministro del fármaco de estudio: