REDUCCIÓN TEMPRANA DEL TUMOR Y SU IMPACTO EN LOS SÍNTOMAS ASOCIADOS AL TUMOR EN PACIENTES CON CÁNCER COLORRECTAL METASTÁSICO Y RAS NO MUTADO SIN TRATAMIENTO PREVIO: ANÁLISIS RETROSPECTIVO DE TRES ESTUDIOS DE PANITUMUMAB Fernando Rivera,1 Julien Taieb,2 Michael Geissler,3 Meinolf Karthaus,4 Richard Wilson,5 Fotios Loupakis,6 Timothy Price,7 Michael Tracy,8 Peter Burdon,9 Marc Peeters10 1 Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander, Spain; 2 Sorbonne Paris Cité, Paris Descartes University, Georges Pompidou European Hospital, Paris, France; 3 Klinikum Esslingen, Cancer Center Esslingen, Esslingen am Neckar, Germany; 4 Department of Hematology and Oncology, Städtisches Klinikum München, Klinikum Neuperlach, Munich, Germany; 5 Centre for Cancer Research and Cell Biology, Queen's University Belfast, Belfast, UK; 6 Veneto Institute of Oncology, Padova, Italy; 7 Queen Elizabeth Hospital/University of Adelaide, Woodville South, Adelaide, Australia; 8 Biostatistics, Amgen Ltd, Cambridge, UK; 9 European Medical, Amgen (Europe) GmbH, Zug, Switzerland; 10 Department of Oncology, Antwerp University Hospital, Edegem, Belgium

Disclosure Information Fernando Rivera Herrero Consultant or Advisory Role: Amgen, Roche, Merck-Serono, MSD, BMS, Lilly, Celgene, Sanofi-Aventis, Servier, Astra-Zeneca, Bayer Research Funding: Amgen, Roche, Merck-Serono, MSD, Lilly, Celgene, Sanofi-Aventis, Bayer Speaking: Amgen, Roche, Merck-Serono, MSD, BMS, Lilly, Celgene, Sanofi-Aventis, Servier, Bayer Grant support: Amgen

Introducción El tratamiento con monoclonales anti EGFR/quimioterapia es activo en pacientes con CCRm RAS-WT 1,2 En análisis retrospectivos de dos estudios aleatorizados (PRIME y PEAK), los pacientes que recibieron panitumumab (inhibidor anti-EGFR) presentaron mayor reducción temprana del tumor (ETS) (PRIME: 59% vs. 38%; PEAK: 64% vs. 45%) y profundidad de la respuesta (PRIME: 54% vs. 46%; PEAK: 65% vs. 46%) , en comparación con pacientes que no recibieron panitumumab 1,3 La ETS y la profundidad de la respuesta pueden ser importantes para facilitar una cirugía potencialmente curativa en pacientes con CCRm RAS –WT inicialmente no resecables Una mejor ETS y profundidad de respuesta se asociaron en análisis retrospectivos con una mejor supervivencia libre de progresión y supervivencia 1,3 y una mejor ETS se asoció con una mejora en la calidad de vida en pacientes con síntomas basales 4 No existía un estudio sobre la influencia de la ETS y la profundidad de la respuesta y la evolución de los síntomas tumorales. Actualmente no existe una evaluación estándar de los síntomas tumorales que ayude en las decisiones terapéuticas 5 Este análisis retrospectivo investigó si la ETS y la profundidad de la respuesta se relacionaron con el tiempo hasta la aparición de nuevos síntomas tumorales durante el tratamiento de primera línea 1. Douillard JY, Siena S, Peeters M, et al. Eur J Cancer 2015;51:1231-42; 2. Fakih MG. J Clin Oncol 2015;33:1809-24; 3. Taieb J, Rivera F, Siena S, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2018;144:321-35; 4. Siena S, Tabernero J, Bodoky G, et al. ESMO Open 2016;1:e000041; 5. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, et al. Ann Oncol 2016;27:1386-422 CCRm: cáncer colorrectal metastásico; ETS: reducción temprana del tumor

Materiales y Métodos Los estudios incluidos en este análisis reclutaron pacientes con CCRm no tratado previamente PRIME (NCT00364013): estudio fase III; panitumumab (6 mg/kg, Q2W) + FOLFOX4 vs. FOLFOX4 (n = 1183)1 PEAK (NCT00819780): estudio fase II; panitumumab (6 mg/kg, Q2W) + FOLFOX6m vs. bevacizumab (5 mg/kg, Q2W) + FOLFOX6m (n = 285)2 314 (NCT00508404): estudio fase II, panitumumab (6 mg/kg, Q2W) + FOLFIRI (n = 154)3 En el análisis se incluyeron únicamente a pacientes RAS WT y se realizaron los siguientes análisis: Porcentaje de pacientes con los siguientes síntomas (grado >1) durante el tratamiento (variable compuesta y síntomas individuales): 1ª toma de opiáceos; 1ª pérdida de peso; anemia de novo; astenia de novo Proporción de pacientes con disminución ECOG Se definió la ETS como ≥30% disminución en el tamaño de las lesiones en la semana 8 La profundidad de la respuesta fue calculada como el máximo porcentaje de cambio desde el momento basal al nadir en pacientes que presentaron reducción tumoral (PdR <0%, 0-30%, 31- 52%, 53-72% y 73-100% ) El tiempo hasta la aparición de los síntomas según estado ETS (método Kaplan Meier) 1. Douillard JY, Siena S, Cassidy J, et al. J Clin Oncol 2010;28:4697-705; 2. Rivera F, Karthaus M, Hecht JR, et al. Int J Colorectal Dis 2017;32:1179-90; 3. Kohne CH, Hofheinz R, Mineur L, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012;138:65-72 CCRm: cáncer colorrectal metastásico; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; ETS: reducción temprana del tumor; Q2W: una administración cada dos semanas

Conclusiones Hubo un retraso en la aparición de nuevos síntomas tumorales en pacientes con CCRm RAS-WT que alcanzaron una ETS≥30% con respecto a los que no la alcanzaron El tiempo hasta la reducción del ECOG fue numéricamente mayor en pacientes RAS WT que alcanzaron ETS ≥30% vs. ETS<30%, aunque no estadísticamente significativo Se asoció una mayor profundidad de la respuesta con un mayor retraso en la aparición de síntomas en pacientes con CCRm RAS no mutado Estos datos son consistentes con: La asociación de la ETS y profundidad de la respuesta con mejores resultados de supervivencia1 La ETS logra una mejora en la calidad de vida en pacientes con síntomas basales2 Los regímenes con elevado potencial citorreductor pueden retrasar la aparición de síntomas Alcanzar un ETS ≥30% y una profundidad de la respuesta aumentada pueden ayudar a tomar las decisiones estratégicas de tratamiento 1. Taieb J, Rivera F, Siena S, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2018;144:321-35; 2. Siena S, Tabernero J, Bodoky G, et al. ESMO Open 2016;1:e000041. CCRm: cáncer colorrectal metastásico; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; ETS: reducción temprana del tumor

Conflictos de interés Este trabajo fue financiado por Amgen (Europa) GmbH. Los estudios PRIME (NCT00364013), PEAK (NCT00819780) y 314 (NCT00508404) fueron financiados por Amgen Inc. Asistencia en la redacción médica (financiada por Amgen [Europa] GmBH, Zug, Suiza) proporcionada por Louise Niven DPhil (Aspire Scientific, Bollington, UK) y por TFS, S.L.