Disclosure Information Employment: Medical Oncologist. HGU Elche. Consultant or Advisory Role: Not applicable. Stock Ownership: Not applicable. Research Funding: Not applicable. Speaking: Not applicable. Grant support: Not applicable. Other: Not applicable.

¿hacia un abordaje diferente? Madrid, 28 de Septiembre de 2.018 Linfoma folicular: ¿hacia un abordaje diferente? María Guirado Risueño HGU Elche y Vega Baja Madrid, 28 de Septiembre de 2.018

Generalidades Kahl BS, et al. Blood.2016;127(17):2055-63. 20-40% LNH ~70% linfomas indolentes Aumento en la incidencia ~90% presenta la translocación t(14;18) Kahl BS, et al. Blood.2016;127(17):2055-63. Sant M, et al. Blood.2010;116:3724-34.

Generalidades Grado Características Grado 1 0-5 centroblastos/cga >15 centrobastos/cga 3A Centroblastos y CENTROCITOS 3B Centroblastos e INMUNOBLASTOS Horn H, et al. Haematologica.2011;96(9):1327-34. Wahlin BE, et al. Br J Haematol.2012;156 (2):225-33.

Generalidades Edad media: 65 años, sin predilección por sexos. 70-80% estadios III-IV Mediana SG ~ 10 a (era pre-RTX) Enfermedad «incurable», curso «indolente» Mediana SG 234m (IC 95% 212-255) Provencio M, et al. PLoS ONE.2017;12(5):1-14. Federico M, et al. J Clin Oncol.2009;27(27):4555-62. Solal-Céligny P, et al. Blood.2004;104(5):1258-65. Pastore A, et al. Lancet Oncol 2015;16:1111-22.

Transplante heterólogo Manejo Estadio Grado Volumen de enfermedad Paciente fit/unfit Objetivo del ttº Watch & wait RT Agente único PoliQT Inmunoterapia Mantenimiento Transplante autólogo Transplante heterólogo

Estadios localizados RT exclusiva: 40-50% SLE a los 10 a1,2,3. INRT vs IFRT⁴ vs ISRT5: 1.MacManus MP, et al. J Clin Oncol.1996;14:1282-1290. 2.Petersen PM, et al. J Clin Oncol.2004;22:6521. 3.Guadagnolo BA, et al. J Radiat Oncol Biol Phys.2006;64:928-934. 4.Campbell BA, et al. Cancer.2010:3797-3806. 5.Illidge T, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2014;89:49-58.

Estadios localizados 40-45 Gy (20-23 fracciones) vs 24 Gy (12 fracciones) Lowry L, et al. Radiother Oncol 2011;100(1):86-92.

Estadios localizados Pugh TJ, et al. Cancer 2010;116:3843-51.

MacManus M, et al. J Clin Oncol.2018;36:1-9. Estadios localizados RT-QT: N=150 HR 0,57; 95%CI, 0,34-0,95; p:0,033 SG 10a: 87 vs 95%; p: 0,4) MacManus M, et al. J Clin Oncol.2018;36:1-9.

Advani R, et al. J Clin Oncol 2004;22(8):1454-1549. Estadios localizados RT vs observac. Mediana SG: 19,1 a SG 5 a: 97% SG 10 a: 85% SG 20 a: 22% Mediana de seguimiento: 86 m 27 (63%) pacs sin tto. Mediana T inicio tto: 22 m. Advani R, et al. J Clin Oncol 2004;22(8):1454-1549. Pugh TJ, et al. Cancer 2010;116:3843-51.

Estadios localizados: ¿hacia un abordaje diferente? Ninguna estrategia (RT, W&W, RT-QT) ha demostrado diferencias en SG. RT: INRT → IFRT → ISRT Dosis: 24 Gy W&W: Sólo basada en 1 serie retrospectiva en la era pre-Rituximab. Estudios retrospectivos sugieren impacto deletéreo en SG. Críticas: estrategia no curativa, menos sentido con la mejora en las técnicas de RT, reducción de campos y dosis. Tto combinado: TROG 99.03: ↑ SLP (HR 0,57; 95%CI, 0,34-0,95; p:0,033). Sin diferencias en SG 10 a (87 vs 95%; p: 0,4). Estudios retrospectivos sugieren igualmente mejora en PFS. Por resolver: rituximab monoterapia + RT, R-B + RT, R2 + RT….

Estadios avanzados Enfermedad «incurable». Alta sensibilidad a los ttos. Mediana SG 12 años. A considerar: Presencia o ausencia de síntomas. Volumen tumoral. Edad. Comorbilidades. Objetivos del tto.

Estadios avanzados Ardeshna KM, et al. Lancet 2003;362 (9383):516-522. Brice P, et al. J Clin Oncol 1997;15(3):110-117.

Estadios avanzados: Baja carga tumoral

Viabilidad sucesivas líneas Estadios avanzados Watch & Wait 2 estudios retrospectivos1,2 y 3 prospectivos3-5, muestran = SG que inicio de tto inmediato. QoL Viabilidad sucesivas líneas Ausencia de beneficio Vencer resistencias ↑TR ↑SLE N= 1093 (107 LF W&W) Mediana de tiempo a inicio de tto: 55m. SV 5a: 88 vs 87% 1.Portlock CS, et al. Ann Med Intern.1979;90(1):10-13. 2.Horning SJ, et al. N Engl J Med.1984;311(23):1471-75. 3.Young RC, et al. Semin Hematol.1988;52(2 suppl 2):11-16. 4.Brice P, et al. J Clin Oncol.1997;15(3):1110-17. 5.Ardeshna KM, et al. Lancet.2003;362(9383):516-22. 6.Solal-Celigny P, et al. J Clin Oncol.2012;30:3848-53.

Pacientes con LF est II, III y IV, asintomáticos, no bulky. Estadios avanzados Rituximab 375 mg/m2 semanal x 4 (n = 192) Rituximab 375 mg/m2 cada 2 meses Pacientes con LF est II, III y IV, asintomáticos, no bulky. N=463. Rituximab 375 mg/m2 Semanal x 4 (n = 84) Seguimiento Watch & Wait (n = 187) Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol. 2014;15:424-435.

A los 3 a: 46% (rama W&W) vs 88% (RTX) no precisaron tto. Estadios avanzados A los 3 a: 46% (rama W&W) vs 88% (RTX) no precisaron tto. [HR] 0·21, 95% CI 0·14–0·31; p<0·0001 Ardeshna KM, et al. Lancet Oncol. 2014;15:424-435.

Estrategia óptima para los pacs asintomáticos y con baja carga tumoral Estadios avanzados Rituximab: ↑SLP ↑T inicio de tto ↓ansiedad W&W: Estrategia óptima para los pacs asintomáticos y con baja carga tumoral

Estadios avanzados Kahl BS, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3096-3102.

Estadios avanzados Kahl BS, et al. J Clin Oncol. 2014;32:3096-3102.

Estadios avanzados baja carga tumoral: ¿hacia un abordaje diferente? W&W Rituximab monoterapia: ↑ SLP ↑ T hasta nuevo tratamiento ↓ ansiedad Rituximab de mantenimiento (E4402): No ↑ SV libre de fallo de tratamiento (↑ SV libre de tto citotóxico).

Estadios avanzados: Alta carga tumoral

Estadios avanzados alta carga tumoral Estudio Esquema N Mediana de seguimiento (m) TR TFT (m) SG Marcus R, et al (1,2) R-CVP 321 53 81 vs 57% p> 0,0001 27 vs 7 p< 0,0001 83 vs 77% (4a) p=0,029 Hiddemann w, et al (3) R-CHOP 428 58 96 vs 90% p= 0,011 NA vs 31 p< 0,001 95 vs 88% (2a) p=0,0493 Herold M, et al (4) R-MCP 201 47 92 vs 75% p=0,0009 NA vs 19 p<0,0001 87 vs 74% (4a) p=0,0096 Salles G, et al (5) Bachy E, et al (6) R-CHVP-I 358 99 81% p=0,035 66 p=0,0004 84 vs 79% (5a) 79 vs 70% (8a) p=0,076 Rummel MJ, et al (7) BR 514 45 93 vs 91% p=0,021 NA 83% (4a) 1.Marcus R, et al. Blood 2005;105(4):1417-23. 2.Marcus R, et al. J Clin Oncol 2008;26(28): 4579-86. 3.Hiddemann W, et al. Blood 2005;106(12):3725-32. 4.Herold M, et al. J Clin Oncol 2007;25(15): 1986-92. 5.Salles G, et al. Blood 2008;112(13): 4824-31. 6. Bachy E, et al. Haematologica 2013;98(7):1107-14. 7. Rummel M, et al. Lancet 2013;381(9873): 1203-10.

Estadios avanzados TR: 88 (R-CVP) vs 93 (R-CHOP) vs 91% (R-FM) 46 vs 62 vs 59% 52 vs 68 vs 63% Friedberg JW, et al. J Clin Oncol 2009;27(8):1202-8. Federico M, et al. J Clin Oncol 2013;31:1506-1513.

Estadios avanzados StiL NHL 1-2003 R-B vs R-CHOP: ↑ T hasta el siguiente tratamiento (HR 0,52, 95% CI 0,38-0,69, p<0,001) Sin diferencias en SG (HR 0,82, 95% CI 0,58-1,15, p=0,249) Misma tasa de segundas neoplasias Mejor perfil de toxicidad (< alopecia, tox hematológica, infecc, neuropat periférica y mucositis). Rummel MJ, et al. Lancet. 2013;381:1203-1210. Rummel MJ, et al. J Clin Oncol 2017 (suppl; sbstr 7501)

Estadios avanzados BRIGHT Objetivo primario: Objetivos secundarios: TR: 97 vs 91% (96% R-CHOP, 86% R-CVP), p=0,102. RC: 31 vs 25% (p=0,225) Objetivos secundarios: PFS 5a: 65,5 vs 55,8% (HR 0,61, 95% CI 0,45-0,85; p=0,0025) OS 5a: 81,6 vs 85% (HR 1,15, 95% CI 0,72-1,84; p=0,5461) Seguridad: R-B: > hipersensibilidad, N/V, linfopenia. R-CHOP/CVP:> neuropatía periférica, alopecia y neutropenia 2ª neoplasias: 19 vs 11%, p=0,022 Flinn IW, et al. Blood. 2014;123 (19):2944-2952. Flinn IW, et al. J Clin Oncol. 2017; (Suppl; Abstr 7500)

Estadios avanzados TR 98% (95% CI 88-100) RC 87% (95% CI 74-95) RP SG 3a 94% SLP 3 a 78,5% Fowler NH, et al. Lancet Oncol. 2014;15:1311-1318.

Estadios avanzados RELEVANCE: Phase III randomized study of lenalidomide plus rituximab (R2) vs chemotherapy plus rituximab, followed by rituximab maintenance, in patients with previously untreated follicular lymphoma. Fowler NH, et al. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 7500). Morschhauser F, et al. N Engl J Med 2018;379:934-7.

IBRUTINIB PLUS RITUXIMAB Estadios avanzados IBRUTINIB PLUS RITUXIMAB LF II-IV (n=60) IBRUTINIB 560 mg/d vo RITUXIMAB 375 mg/m2 semanal x 4 SLP 1a: 86% SG 1a: 98% Fowler NH, et al. Blood 2015;126(23):470 abstr.

Resultados comparables a R-QT. Estadios avanzados OFATUMUMAB RESPUESTAS OFA-CHOP OFA-B TR 90% RC 62% 67% Resultados comparables a R-QT. Czuzcman MS, et al. Br J Haematol. 2012;157:438-45. Czuzcman MS, et al. Ann Hematol. 2015;94(4):633-41.

Estadios avanzados OBINUTUZUMAB GALLIUM Marcus R, et al. N Engl J Med. 2017;337:1331-44.

Mayor tasa de eventos gr 3-5 (74,6 vs 67,8%) Estadios avanzados OBINUTUZUMAB GALLIUM Obinutuzumab+ QT seguido de Obinutuzumab de mantenimiento ↑ SLP en pacs con LF frente a R+QT seguido de R de mantenimiento: No diferencias en OS No diferencias en TR R-QT O-QT TR 86,9% 88,5% RC 23,8% 19,5% RP 63,1% 69,1% Mayor tasa de eventos gr 3-5 (74,6 vs 67,8%) Marcus R, et al. N Engl J Med. 2017;337:1331-44.

Estadios avanzados OBINUTUZUMAB GALLIUM CHOP/CVP: > Gr 3-5 citopenias B: > Gr 3-5 infecciones, segundas neoplasias y eventos fatales (4%) Hiddemann W, et al. J Clin Oncol. 2018;36:2395-2404.

Estadios avanzados MANTENIMIENTO SAKK 35/98 ECOG1496 PRIMA Rituximab 375 mg/m2 sem x 4 sem Mantenimiento: Rituximab 375 mg/m2 cada 2 m x 4 SAKK 35/98 Observación Mantenimiento: Rituximab 375 mg/m2 sem x 4, cada 6 m x 2 años ECOG1496 CVP x 6-8 ciclos Observación Mantenimiento: Rituximab 375 mg/m2 cada 8 sem x 2 años PRIMA R-CHOP R-CVP R-FM Observación Martinelli G, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4480-4484. Hochster H, et al. J Clin Oncol. 2009;27(10):1607-14. Salles G, et al. Lancet. 2011;377(9759):42-51. Salles G, et al. ASH 2017. Oral Session-Abstract #486.

Estadios avanzados RADIOINMUNOTERAPIA Morschhauser F, et al. J Clin Oncol. 2008;26(32):5156-64. Morschhauser F, et al. J Clin Oncol. 2013;94(4):633-41.

Estadios II (bulky), III y IV Estadios avanzados RADIOINMUNOTERAPIA R-CHOP X 6 LF gr 1, 2 y 3a Estadios II (bulky), III y IV N=554 CHOP X 6 + 131 I Tositumomab Press OW, et al. J Clin Oncol. 2013;31(3):314-20.

↑ morbilidad y mortalidad. Estadios avanzados QT INTENSIVA + TPH N Inducción Mantenimiento SLE SG 2ª neoplasias GLGLSG 307 CHOP/MCP ASCT/TBI vs IFN-α 65 vs 33% (5a) NA 3,8 vs 0% GOELAMS 172 VCAP vs CHVP-IFN 64 vs 39% (9a) 76 vs 80% (9a) 12 (6 SMD/LMA + 6 T. sólidos) vs 1 LMA GELA 401 CHOP vs CHVP-IFN 38 vs 28% (7a) 76 vs 71% (7a) NO RECOMENDADO ↑ SLE, sin impacto en SG. ↑ morbilidad y mortalidad. Lenz G, et al. Blood 2004;104(9):2667-74. Deconinck E, et al. Blood 2005;105(10):3817-23, Gyan E, et al. Blood 2009;113(5):995-1001. Sebban C, et al. Blood 2006;108(8):2540-4,

Estadios avanzados alta carga tumoral: ¿hacia un abordaje diferente? R+ QT es superior a QT en términos de TR, SLE y SG. Por definir mejor esquema a combinar: CHOP, Bendamustina. Rituximab de mantenimiento tras inducción (QT, Rituximab o R-QT), ha demostrado aumento en SLP. Obinutuzumab + QT seguido de Obinutuzumab de mantenimiento es superior a R-QT + R de mantenimiento en términos de SLP (sin diferencias en SG). Por definir esquema de combinación en función de seguridad. R² no es superior a R-QT (RELEVANCE).

LF en recaída o refractario

Linfoma folicular en recaída Afectación extragl, rápida PG, ↑ LDH No Transformación histológica Sí Baja carga tumoral Alta carga tumoral Rebiopsia QT intensiva seguida de TPH Considerar W&W Tto previo con R-QT? No Sí R +/- QT +/- mantenimiento SLE >2a ≤2a Polatuzumab + Rituximab/QT/Obinutuzumab Idelalisib +/- R-B Copanlisib Lenalidomida + R/Obi Ibrutinib +/- R-CHOP vs R-B (SELENE) Venetoclax +/- R-B Nivolumab Pembro + Ritux Pidilizumab + Ritux Obinu +/-Atezolizumab Obinutuzumab + Bendamustina Radioinmunoterapia AutoTPH Ensayo clínico R-QT Radioinmunoterapia AutoTPH Ensayo clínico

Retos de futuro Mejorar tolerabilidad de los tratamientos: Combinaciones libres de QT. Evitar estrategias más agresivas como la QT de intensificación seguida de TPH. Mejorar la eficacia de los tratamientos: Hacia la cronificación y curación de la enfermedad. Pacientes de alto riesgo: Desarrollo de herramientas de identificación de los mismos. Desarrollo de estrategias terapeúticas más eficaces para esta población.

¿hacia un abordaje diferente? Madrid, 28 de Septiembre de 2.018 Linfoma folicular: ¿hacia un abordaje diferente? María Guirado Risueño HGU Elche y Vega Baja Madrid, 28 de Septiembre de 2.018