En representación del Grupo GEICAM(1) Estudio fase I/II de tratamiento neoadyuvante con Myocet / Taxotere / Herceptin y soporte de Neulasta, en pacientes con cáncer de mama estadios II–IIIA con sobrexpresión de HER2neu. Estudio GEICAM 2003-03 RESULTADOS FASE I Antonio Antón Torres (1), Amparo Ruiz (2), Miguel A. Seguí (3), Lourdes Calvo (4), Montserrat Muñoz (5), Juan Lao (1), Carlos Vázquez (2), Luis Fernández (3). (1) Hospital U. Miguel Servet, Zaragoza; (2) Instituto Valenciano de Oncología, Valencia; (3) Corporación Sanitaria Parc Taulí, Sabadell; (4) Complejo Hospitalario Juan Canalejo, A Coruña; (5) Hospital Clinic i Provincial, Barcelona. En representación del Grupo GEICAM(1)

INTRODUCCION El tratamiento neoadyuvante del cáncer de mama debería asociar antraciclinas y taxanos. La asociacion de antraciclinas y herceptin produce excesiva toxicidad cardiaca. Datos preliminares aconsejaban dosis relativamente plenas para la combinación: Myocet 60, Taxotere 75 y Herceptin 2 mg/kg (1-5). Una de las toxicidades previstas era la hematológica, motivo por el que se asoció Neulasta profiláctico. 1.-Myocet en monoterapia: (60-75 mg/m2 cada 21 días). Shapiro, CL. . J Clin Oncol 1999. 17(5):1435-1441. 2.-Myocet + Paclitaxel (60/150 mg/m2/21 días). DeMichele, A. et al Proc San Antonio Breast Cancer Symposium. 2001; Abst-434. 3.-Myocet, Paclitaxel y Trastuzumab. Trigo, J.M. et al. Proc European Society of Medical Oncology. 2002 ; Abst-183 4.-Myocet+Docetaxel. Rhoades, C.A. et al. Proc. Am Soc Clin Oncol. 2002 ; Abst-249. 5.-Myocet+Docetaxel+Gemcitabina (60/75/350 mg/m2/21 días). Possinger, K. et al Proceedings ASCO 2002. Abst-1971

Objetivos del Estudio Primarios: Determinar la Dosis Máxima Tolerada (DMT). Evaluar la eficacia (respuesta completa patológica -RCp-) y la toxicidad de la asociación: Myocet / Taxotere / Herceptin / Neulasta en pacientes con cáncer de mama localizado. Secundarios: Respuesta tumoral (clínica y radiológica). Tasa de cirugía conservadora. Estado ganglionar post-cirugía. Análisis cardiotoxicidad (FEVI mediante MUGA / ECO y ECG). Supervivencia libre de enfermedad.

Criterios inclusión Pacientes con cáncer de mama estadio II y IIIA histológicamente demostrado (no se acepta PAAF). Pacientes con tumor mamario con sobreexpresión de Her2neu (confirmación por FISH en laboratorio central). Edad  18 años. Indice del estado funcional de Karnofsky  80. Función medular, renal, cardíaca y hepática normales. Consentimiento Informado.

Evaluación TLD durante los dos primeros ciclos (42 días) ESQUEMA DEL TRATAMIENTO MYOCET (75…60…50) mg / m2/ iv TAXOTERE (75…60) mg / m2 / iv HERCEPTÍN 4 mg / Kg dosis de carga y 2 mg / Kg / semana NEULASTA 6 mg / sc / 21 días DÍA 1 DÍA 15 DÍA 2 DÍA 8 DÍA 1 DÍA 15 DÍA 2 DÍA 8 7 días 1º CICLO, evaluación TLD 2º CICLO, evaluación TLD .....HASTA 6º CICLO Evaluación TLD durante los dos primeros ciclos (42 días)

ESQUEMA DEL ESTUDIO 2 primeros ciclos valoración TLDs

DOSIS PREVISTAS / REALIZADAS Escalones de dosis Myocet (mg/m2) / Taxotere (mg/m2) NIVEL + 3 75 / 75 NIVEL + 2 70 / 75 NIVEL + 1 70 / 70 NIVEL 0 60 / 75 Dosis inicial NIVEL – 1 (3 ptes) 55 / 75 NIVEL – 2 (4 ptes) 50 / 70 NIVEL – 3 (3 ptes) 50 / 65 NIVEL – 4 (3+3 ptes) 50 / 60 Dosis Recomendada X

Características del total de pacientes incluidas en todos los escalones=19 Mediana edad, años (rango) 45 (31–63) Karnofsky, n (%) 100 90 17 (89.5) 2 (10.5) Estadio II, n (%) 13 (68) Estadio IIIA, n (%) 6 (32) Estado Receptores Hormonales, n (%) Positivos Negativos 12 (63.2) 7 (36.8) Estado Menopaúsico, n (%) Premenopausia Postmenopausia

ESCALONES DE DOSIS ADMINISTRADOS y toxicidad limitante de dosis (TLDs) OBTENIDOS Niveles Dosis (mg/m2) Myocet/Taxotere Nº Ptes Ptes con TLDs obtenidos (Ciclo 1) TLDs Obtenidos (Ciclo 2) ND-0: (60/75) 3 1 Diarrea G3 1 (Diarrea + Astenia) G3 ND-1: (55/75) 1 N. Febril G3 1 (Astenia+Mialgia) G3 ND-2: (50/70) 4* 2 N. Febril G3 1 Astenia G4 ND-3: (50/65) 1 Infección sin Neutropenia G3 (Neumonía) ND-4: (50/60)=DR 6 * En este escalón una paciente salió del estudio tras 1º ciclo por una reactivación de una Hepatitis previa.

Tasa respuesta objetiva radiológica Tasa respuesta objetiva Clínica Respuesta, por paciente (%) Tras 6º Ciclo (n=14) Respuesta Completa 8 (57.14) Respuesta Parcial 5 (35.71) Enfermedad Estable 1 (7.14) Respuesta Objetiva 13 (92.85) Respuesta, por paciente (%) Tras 6º Ciclo (n=14) Respuesta Completa 11 (78.57) Respuesta Parcial 3 (21.42) Respuesta Objetiva 14 (100) Respuesta Patológica en mama (Miller & Payne) / Escalón dosis G1 G2 G3 G4 G5 Total ND-0 (M60/T75) 1 (33.3%) 0 (0.0%) 2 (66.7%) 3 (100.0%) ND-1 (M55/T75) ND-2 (M50/T70) ND-3 (M50/T65) 1(33.3%) ND-4 (M50/T60) 3 (50.0%) 1 (16.7%) 2 (33.3%) 6 (100.0%) 2 (11.1%) 3 (16.7%) 8 (44.4%) 18 (100.0%) 6 pacientes (33,4%) presentaron respuesta patológica completa en mama y axila 13/18 (72,2%) CIRUGIA CONSERVADORA.

TOXICIDAD CARDIACA (FEVI): G-1: 4 pacientes; G-2: 1 paciente TOXICIDAD Grado 3 / 4 TOXICIDAD NIVEL 0 NIVEL -1 NIVEL -2 NIVEL -3 NIVEL -4 LEUCOPENIA 1 G-3 / 1 G-4 3 G-3 1 G-3 NEUTROPENIA 1 G-4 LINFOPENIA 2 G-3 TROMBOPENIA DIARREA ESTREÑIMIENTO NAUSEAS DOLOR ABDOMEN MIALGIA FATIGA/ ASTENIA INFECCION MUCOSITIS SOFOCOS GGT NEUTROPENIA FEBRIL TOXICIDAD CARDIACA (FEVI): G-1: 4 pacientes; G-2: 1 paciente

TOXICIDAD CARDIACA ACONTECIMIENTOS INSUFICIENCIA CARDIACA NINGUNA DISMINUCION FEVI >10% <20% (no < valor normal centro) 6 casos >20% 1 caso NORMALIZACION FEVI 100%

Conclusiones: Los resultados de este ensayo clínico fase I en pacientes con cáncer de mama y estadios II-IIIA, indican: Que la dosis recomendada de Myocet y Taxotere en combinación con una dosis fija de Herceptin, con soporte de Neulasta, es de 50 y 60mg/m2 cada 21 días, respectivamente. Con estas dosis la toxicidad es aceptable. La combinación de MTH+N es activa en neoadyuvancia, en este tipo de pacientes. Teniendo en cuenta la DR se ha iniciado la Fase II del estudio. Sólo falta 1 paciente por completar el reclutamiento.