INMUNOLOGIA DEL TRASPLANTE

LEY 27447

REPUBLICA ARGENTINA Población: 44494502 Lista de Espera (LE) y Enfermedad Renal Crónica (ERC) Registro de pacientes con ERC (PAIERC): 3896 Pacientes en diálisis: 29844 Pacientes inscriptos en LE (órganos y tejidos): 10555 Pacientes en proceso de inscripción: 11991 Procuración (año en curso) Registro de Glasgow 7: 3387 Donantes Reales: 494 Donantes Multiorgánicos: 296 Donantes de Tejidos PCR: 515 Trasplantes (tx) (año en curso) Cantidad de tx (órganos/tejidos): 7065 Pacientes bajo el programa de medicación inmunosupresora: 5902

TIPOS DE TRASPLANTE

TIPOS DE TRASPLANTE SINGENEICO comparten CMH (autotrasplante M.O) Gemelos. ALOGENEICO difieren en CMH es el de mayor frecuencia. XENOTRANSPLANTE ORGANOS SOLIDOS VASCULARIZADOS TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

QUIEN PUEDE DONAR QUE SE PUEDE DONAR

TRASPLANTE DE ORGANO SOLIDO TRASPLANTE DE MEDULA OSEA

DIFERENCIAS Sistema inmune incluye células madre. ORGANO SOLIDO VASCULARIZADO MEDULA OSEA Parénquima, vasos sanguíneos. Células endoteliales Células dendríticas (OLS del receptor) Mediados por inmunidad celular y humoral Falla de diferentes órganos. Sistema inmune incluye células madre. Repoblación de la medula ósea del receptor Mediados por inmunidad celular Leucemias. IDP.

RESPUESTA INMUNE DEL RECEPTOR ORGANO SOLIDO VASCULARIZADO (OSV) Dirigida contra ALOANTIGENOS que son expresados en el órgano trasplantado. ALOANTIGENOS son proteínas responsables de la aloreactividad (rechazo). Los aloantigenos mas relevantes son las CMH de clase I (A, B, C) y clase II (DP, DQ, DR). Mayor discrepancia menor chance de sobrevida del trasplante. (mismatch). Antigenos menores del CMH. Proteínas polimórficas diferentes del CMH. El receptor reconoce a estas moléculas como no propias, produciendo una respuesta inmune contra el órgano trasplantado. Alta intensidad debido a la frecuencia de células T respondedoras. 1/500- 1/100000-1/1000000

RESPUESTA INMUNE DEL RECEPTOR OSV Linfocitos T y B vírgenes del receptor reconocen aloantigenos en OLS. Diferenciación a linfocitos T efectores Diferenciación de linfocitos B de memoria y plasmocitos. Las células efectoras infiltran el parénquima del órgano trasplantado. Producción de Ac. que participan en el rechazo.

RESPUESTA INMUNE CONTRA EL ORGANO TRASPLANTADO Órgano trasplantado (CDs ) Maduración de las CDs infiltrantes, migración a OLS y activación de los linfocitos del receptor Migración de linfocitos T efectores hacia el órgano transplantado Ataque y destrucción del órgano transplantado

ALORRECONOCIMIENTO

CLASIFICACION CLINICA TIEMPOS DE PRESENTACIÓN Hiperagudo: < 1 semana Agudo: 1 – 3 semana Crónico: > 3 meses MECANISMOS EFECTORES DEL RECHAZO Hiperagudo: Ac preformados Agudo: Linfocitos T Macrófagos Células NK Citoquinas Aloanticuerpos Crónico: Linfocitos T Macrófagos Citoquinas Aloanticuerpos

ANATOMIA PATOLOGICA

ANATOMIA PATOLOGICA

SISTEMA COMPLEMENTO Los componentes del sistema del complemento son producidos, principalmente por el hígado y, en menor proporcion, por tejidos y células extrahepáticas. Su producción por el órgano trasplantado se incrementa en función del tiempo de isquemia sufrido y esta producción local juega un papel relevante en la injuria del órgano trasplantado. Activacion de la via de las Lectinas y via Alterna. Daño tisular por C5a y citotoxiciddad por CAM.

TECNICAS INMUNOLOGICAS

HISTOCOMPATIBILIDAD CMH Y ABO Histocompatibilidad para trasplante de OSV Histocompatibilidad para trasplante de M.O Paternidad Susceptibilidad a enfermedades Estudios antropológicos

CULTIVO MIXTO LINFOCITARIO

CROSS MATCH (XM) Determina presencia de anticuerpos específicos contra alelos del CMH en suero de pacientes en lista de espera para trasplante de órganos sólidos vascularizados. CROSS MATCH CONTRA PANEL Se realiza para identificar anticuerpos en el suero del patient en lista de espera, contra los antígenos del CMH más frecuentes en la población: se elijen al azar 50 individuos, se aislan sus linfocitos y se enfrentan al suero del receptor. Basado en este ensayo se clasifican los receptores con un índice PRA (panel reactive antibody). Cuanto más elevado es el indice, mayor es el numero de antígenos del CMH reconocida. CITOMETRIA DE FLUJO. LUMINEX CROSS MATCH CONTRA DADOR Se analizan un suero histórico del paciente (el que haya dado el PRA más alto), un suero actual (de los últimos 3 meses) y el suero pretransplante (del día previo al transplante). Las 3 muestras son testeadas contra los linfocitos del donante con el objeto de determinar la existencia de alorreactividad. Si se detecta alorreactividad, el trasplante no se realiza. CITOMETRIA DE FLUJO. LUMINEX.

OTRAS CONSIDERACIONES Isquemia/reperfusión induce la activación del endotelio por hipoxia. Activacion de respuesta innata, y adaptativa. Susceptibilidad de los órganos a la respuesta alogénica. Hígado es mas permisivo a discrepancias en el CMH. La historia previa de infecciones, particularmente virales, en el paciente a trasplantar, condiciona su tendencia a rechazar el órgano trasplantado.

TRASPLANTE DE MEDULA OSEA (TPH)

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS BANCO MUNDIAL DE DONANNTES DE MEDULA OSEA SUMATE!!!!!!

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS Trasplante Células progenitoras hematopoyéticos (TPH), usando un inoculo de medula ósea. Componentes maduros (LT y LB) Precursores inmaduros (CM) LT maduros tienen función dual, GVHD (enfermedad injerto contra huésped) y GVL (injerto contra leucemia) generando un efecto antileucemia. Parear todos los loci del CMH donante y receptor. Tratamiento de patologías como Enfermedades neoplásicas hematológicas, Síndromes linfoproliferativos, Enfermedades genéticas y hematológicas. Sangre periférica, cordón umbilical y M.O

CELULAS MADRE HEMATOPOYETICAS Células CD34+CD38- y negativas para la expresión de los marcadores propios a los diferentes linajes hematopoyéticos. Representan el 1% de las células de la médula ósea y del 0,1 al 0,01% de los leucocitos totales en sangre periférica. Al ser transferidas por vía parenteral se asientan en médula ósea. En pacientes sometidos a quimioterapia/radioterapia mieloablativa, se ha demostrado que la administración de Células Madre Hemopoyeticas produce la regeneración del sistema hematopoyético completo que incluye glóbulos rojos, plaquetas, leucocitos, macrófagos alveolares (pulmón), células de Kupffer (hígado), microglía (SNC), osteoclastos (hueso) y células de Langerhans (piel).

CD 34+Y CD 38-

CUATRO PROCESOS «ENGRAFMENT» del trasplante en el paciente receptor y generación de las diferentes progenies. GVHD: Enfermedad de injerto contra huésped. El sistema inmune trasplantado ataca los tejidos del receptor del trasplante. GVL: El sistema inmune trasplantado ataca células tumorales que no hayan sido eliminadas por el previo tratamiento mieloablativo. INFECCCIONES: los pacientes trasplantados son pacientes inmunosuprimidos por lo que presentan alta incidencia de procesos infecciosos.

ENGRAFMENT Los primeros signos de arraigo y recuperación consisten en un aumento del recuento absoluto de neutrófilos y de plaquetas. Existen dos fuentes de células T y B en el paciente trasplantado: células maduras presentes en el trasplante y progenitores que deberán diferenciarse y madurar (ontogenia) en médula ósea (células B) y timo (células T). Luego de la pubertad el timo involuciona, por lo que en el paciente adulto receptor del trasplante suele mostrar un compromiso en su capacidad de regenerar un repertorio T adecuado. Depleción de LT maduros antes del transplante produce un mayor porcentaje de fallas.

GVHD AGUDO Y CRONICO Las células T maduras presentes en el trasplante y aquellas generadas por diferenciación de los precursores hematopoyéticos, reconocen aloantígenos (moléculas del CMH de clases I y II, y antígenos menores) en el receptor del trasplante y atacan sus tejidos del receptor. AGUDO Antes del día 100 PT Exantema (piel),Hiperbilirrubinemia (hígado), diarrea (tracto gastrointestinal) CRONICO después del día 100 PT Piel (esclerodermia), pulmón (bronquiolitis obliterativa), articulaciones, hígado (colestasis), mucosas (Liquen plano) El 20-40% de los pacientes que sobreviven más de 6 meses al alotrasplante desarrollarán GVHD crónico Mecanismos efectores: linfocitos T CD4+, linfocitos T CD8 citotóxicos y células NK del donante, citoquinas pro-inflamatorias.

GVHD

Trasplante de médula ósea y GVHD A) Los linfocitos T maduros presentes en la médula ósea del donante pueden reconocer a las células del huésped como extrañas, activarse por la vía directa de alorreconocimiento y generar células T efectoras (CD4 y CD8) secretoras de citoquinas pro-inflamatorias y citotóxicas contra células del huésped (GVHD) y también contra células leucémicas remanentes que sobrevivieron al condicionamiento del receptor (GVL). B) Las células madre presentes en la médula del donante madurarán en los órganos linfoides primarios del receptor y generarán una estirpe de células T y B maduras. Aquéllas células T maduras que fueron seleccionadas negativamente por células dendríticas del timo (de origen hematopoyético) también podrán activarse por la vía directa de alorreconocimiento y generar células T efectoras (CD4 y CD8) secretoras de citoquinas proinflamatorias y citotóxicas contra células del huésped (GVHD) y también contra células leucémicas remanentes que sobrevivieron al condicionamiento del receptor (GVL). S/LTm Completa Progenitores mieloides LT m LB m Cm y progenitores T y B

Trasplante de médula ósea y GVHD. Progenitores de células mieloides Célula del epitelio tímico (del receptor) Célula del epitelio tímico (receptor) LT m Progenitores Células madre y progenitores de LT Célula hematopoyética (donante) Célula de origen hematopoyético (del donante) CM y progenitores T y B LBLB m maduro Trasplante de médula ósea Trasplante de M.O S/ LT m Linfocitos T maduros: a circulación periférica (reconstitución inmunológica del paciente; GVHD y GVL de clones alogenicos) Selección negativa Precursores :Timo Selección + y - Celulas madre Selección negativa Selección negativa Tolerancia Eliminación de clones reactivos contra Ag del receptor del TMO GVH Eliminación de clones reactivos contra Ag del donante del TMO Tolerancia Eliminación de clones reactivos contra Ag del receptor del TMO GVH Eliminación de clones reactivos contra Ag del donante del TMO

GVL Las células leucémicas muestran diferente susceptibilidad a la quimioterapia y radioterapia. Un pequeño porcentaje de las mismas (células madre leucémicas) pueden resistir los regímenes mieloablativos produciendo recaídas (la leucemia vuelve a manifestarse) en el paciente que ha recibido quimio/radioterapia. El trasplante de precursores hematopoyéticos (TPH) alogénico permite que las células T maduras presentes o diferenciadas reconozcan aloantígenos en las células leucémicas residuales, eliminándolas. Este efecto, denominado GVL, es de crucial importancia, a fin de erradicar la leucemia en el paciente trasplantado.

AUTOLOGO vs ALOGENICO

MUCHAS GRACIAS