George Hoyt Whipple ( ) Tropheryma whipplei Premio Nobel de Fisiología o Medicina

Enfermedad crónica multisistémica Proceso infeccioso causado por actinomiceto grampositivo Tropheryma whipplei (griego, trophe: alimento; eryma: barrera, debido a la resultante malabsorción) Predomina varones de raza blanca años Rara: incidencia anual menos de 1 por

Manifestaciones clínicas en la enfermedad de Whipple Síntomas clásicos: Diarrea: 76% Pérdida de peso: 92% Artralgia: 67% Dolor abdominal: 55% Linfadenopatía: 60% Fiebre: 38% Hipoalbuminemia: 91% Esteatorrea: 91% Anemia: 85% Manchas cutáneas: 45% Signos oculares: 8%

Manifestaciones clínicas en la enfermedad de Whipple Signos neurológicos (en 10-40% ) Oftalmoplejía supranuclear: 32% Demencia: 28% Pérdida de la conciencia: 27% Pérdida de memoria: 25% Confusión: 24% Apatía: 21% Signos psiquiátricos: 19% Signos mioclónicos: 16% Convulsiones: 14% Nistagmo: 14% Síndrome de neurona motora superior: 14% Participación hipotalámica: 11% Ataxia cerebelar: 10% Cefalea: 10% Formas miorítmicas: 8% Hemiparesia: 8% Participación nervios craneales: 7% Enfermedad extrapiramidal: 7% Neuropatía periférica: 6%

Síntomas gastrointestinales Diarrea, pérdida de peso. MalabsorciónLinfadenopatíaAlgunos: ascitis, edemaEndoscopia: Cambios típicos morfológicos mucosa con linfaectasiaBiopsia duodenal: sospecha 31% de síntomas graves gastrointestinales son acompañadas de participación del SNC.

Ensanchamiento y aplanamiento de las vellosidades intestinales (HE 200x).

TC abdominal: múltiples adenopatías retroperitoneales, sobre todo en la raíz del mesenterio

Enfermedad del SNC Serio. Daño irreversible a pesar de tratamiento 10-40% de los pacientes con enfermedad de Whipple Patognomónicas de la enfermedad de Whipple: Oftalmoplejía supranuclear progresiva Miorritmia oculomasticatoria o miorritmia oculofacioesquelética Daño al hipotálamo: insomnio, cambios en el ritmo circadiano del cortisol. Pueden estar presentes: epilepsia, lesiones encefálicas focales, ataxia y convulsiones En algunos casos la médula espinal o los nervios periféricos sufren lesiones. Disfunciones cognitivas más comunes: demencia, pérdida de la conciencia, pérdida de la memoria, confusión. Ocasionalmente las manifestaciones del SNC son la primera manifestación, en ausencia de estos 50% muestran infección de Líquido Cerebro Espinal antes del tratamiento por PCR.

Figura 1. TAC Craneal. A) Área de hipotenuación subcortical de las regiones posteromediales de ambos tálamos. B) Áreas de hipotenuación a nivel de las radiaciones occipitales.

Figura 3. Resonancia de médula. A) Corte axial en el que se observa ensanchamiento medular con hiperseñal central rodeada con áreas de hipoatenuación. B) Corte sagital que revela ensanchamiento medular en T2.

Manifestaciones aisladas: A veces establecida en pacientes con artritis o espondilitis sin la presencia de síntomas intestinales por análisis de PCR o líquido sinovial, histología, o microscopia electrónica. Pacientes resistentes al tratamiento: AINES Corticosteroides Con factor reumatoide negativo Tomar biopsias del intestino y líquido sinovial.

Endocarditis Diagnóstico diferencial Fiebre Q y bartonelosis Cultivo negativo-endocarditis Afectación valvular. Fibrosis prominente con inflamación leve Infección lenta y progresiva

Otras presentaciones: Menos comunes: hiperpigmetación cutánea, nódulos subcutáneos Muestras biopsia: dermatitis y paniculitis no específica con macrófagos de foamy PAS positivos.

Prevalencia de T. whipplei en Pacientes sanos Saliva y placa subgingival marginal 0.6% Trabajadores aguas residuales 31% Heces 1.5% Falsos positivos y sobreestimada PCR Actinomyces odontolyticus y Eikenella corrodens No todos los portadores desarrollan enfermedad de Whipple: Teoría predisposición genética

Características Tropheryma whipplei Crecimiento lento 18 días línea celular fibroblástica humana Replicación intracelular. Carece de vías biosintéticas, genes para enziman del ciclo del ácido tricarboxílico y sus homólogos glutaredoxina, tioreduxina reductasa Adaptación y resistencia al medio extracelular. Respuesta al estrés térmico-frío

Ambiente Aguas residuales rurales Epidemiología Heces- bacteria comensal adquirida transmisión fecal-oral EUA revisión 664 hombres con enfermedad de Whipple - granjeros (35%) arado o animales (66%) Alemania aumento de la enfermedad en mujeres: 4% en 1965–85 a 22% en 1986–95) Discusión predisposición por enfermedad genética: hombres blancos, rareza de la enfermedad, alta proporción de pacientes sanos

Diagnóstico Amplio espectro de síntomas simula otras enfermedades inflamatorias crónicas Retraso en el diagnóstico Diagnóstico final con la combinación de evaluaciones clásicas y alternas.

Esquema para el diagnóstico de enfermedad de Whipple basado en los síntomas clínicos Diagnóstico clásico 1. Muestra clásica 2. Confirmación por herramientas diagnósticas adicionales Interpretación de los resultados. Gastroscopia/duodenoscopia (> cinco biopsias) seguida de examinación histológica Macrófagos PAS-positivos PCR y/o inmunohistoquímica Ambas pruebas negativas Enfermedad de Whipple confirmada Una prueba es positiva Diagnóstico tentativo que debe ser confirmado PAS negativo PCR y/o inmunohistoquímica Ambas pruebas positivas Enfermedad de Whipple confirmada Solo una prueba es positiva Diagnóstico tentativo Ambas pruebas negativas Enfermedad de Whipple posiblemente localizada en otros lugares

Esquema para el diagnóstico de enfermedad de Whipple basado en los síntomas clínicos Diagnóstico alterno Muestra alterna Confirmación por herramientas de diagnóstico Interpretación de los resultados Muestra de tejidos alternos afectados basadas en las manifestaciones clínicas (LCE, encéfalo, nodos linfáticos, líquido sinovial, tejido sinovial, médula ósea, válvula cardiaca) Tinción con PAS staining, PCR, o inmunohistoquímica 2 o 3 pruebas son positivasSolo una prueba es positiva Enfermedad de Whipple confirmada Diagnóstico tentativo

Herramientas diagnósticas Endoscopia Mucosa duodenal amarilla pálida con vellosidades dilatadas y rugosas con linfaectasias

Figura 1: Diagnóstico clásico de la enfermedad de Whipple en el duodeno. Endoscopia: duodeno con vellosidades dilatadas y tortuosas.

Tinción PAS Macrófagos PAS-positivos5 biopsias de diferentes partes del duodenoOtras muestras adicionales

Figura 3: Detección de macrófagos positivos a PAS en diferentes sitios en la enfermedad de Whipple (A) Colon. (B) Estómago. (C) Nodo linfático con macrófagos PAS positivos en los centros germinales. (D) Líquido Cerebro Espinal (E) Encéfalo. (F) Piel. (G) Válvula cardiaca. (H) Miocardio (I) Líquido sinovial de rodilla.

Sin tratamiento, etapa temprana Sin tratamiento, etapa tardía Tratamiento después de 3 meses Tx después de 18 meses Figura 4: Diagnóstico de enfermedad de Whipple y el curso durante le tratamiento (A–D) Tinción PAS (E–H) Inmunohistoquímica que corresponde a una sección seriada de biopsias duodenales (A, E) PAS-negativo peor con inmunohistoquímica-positiva y PCR positivo en etapa temprana de la enfermedad sin síntomas gastrointestinales (C, G) PCR-negativo biopsia con tinción PAS-positivo pero inmunohistoquímica-positiva después de 3 meses de iniciado el tratamiento. (D, H) PCR-negativo con una débil tinción de los macrófagos PAS-positivo que revela inmunohistoquímica positiva 18 meses después de iniciado el tratamiento. PCR positivo PCR positivo PCR negativo PCR negativo

PCR ARN 16 S Falsos positivos

Inmunohistoquímica Anticuerpos contra T whipplei Útil en tejidos PAS-negativos SNC: útil cuando PAS-positivos malinterpretados cuerpos poliglucosanos, glucógeno anormal o proteínas de priones.

Microscopía electrónica Proporciona mayor confianza con un costo mayor de dinero y tiempo

Figura 4. Sección de microscopía electrónica. Se observa un bacilo dentro de un macrófago rodeado de una membrana trilaminar en el yeyuno.

Cultivo Limitada a laboratorios de investigación. Tarda varios meses para el cultivo No recomendada

Serología Anticuerpos IgG 70% de pacientes sanos anticuerpos IgG IgM más específico Proteína choque térmico 65: detectada en enfermos y sanos No específica y no es de valor

TRATAMIENTO Combinación de la terapia inicial y de mantenimiento oralDuraciónTerapia exclusivamente oralDuración TERAPIA INICIALTERAPIA ESTÁNDAR Ceftriaxona 2 g o Penicilina o Penicilina G 2 IV 1 /día procaínica 1-2 mU 1/dia mU cada 4 hrs 2 semanasDoxiciclina 100 mg oral 2 veces/día más hidroxicloroquina 200 mg oral 3 veces/día Terapia inicial con ceftriaxona si es alérgico a penicilinaTerapia en casos de participación SNC Hasta 1 año hasta que desparezca Cotrimoxazol 1 tableta 3 veces/día más estreptomicina 1 g IM/día2 semanas Doxicicliina 100 mg oral 2 veces/día más hidrocloroquina 200 mg oral 3 veces/día elADN bacteriano y la inmunohistoquími ca biopsias duodenales Terapia de mantenimientomás Cotrimoxazol 1 tableta 2 veces/día>1 añoCotrimoxazol o 4–8 tablets (500 mg) 5 tabletas o sulfadiazina oral Terapia de mantenimiento si es alérgico a las sulfanonamidas Doxiciclina 100 mg oral 2 veces/día más hidroxicloroquina 200 mg oral 3 veces/día Recaída a la terapia inicial Ceftriaxona 2 g IV 2 veces/día o Penicillina G 4 mU IV cada 4 hrs4 semanas Recaída a la terapia de mantenimiento Cotrimoxazol 1 tableta o Doxiciclina 100 mg oral 2veces/día 2 veces/día más hidroxicloroquina 200 mg oral 3 veces/día >1 año

TRATAMIENTO Mejoran síntomas extraneurales 7-21 días No reversibles, ni con terapia prolongada: lesiones focales encefálicas, oftalmoplejía, y cambios estructurales como infartos, abscesos o cambios atróficos Las recaídas neurológicas por un tratamiento inicial insuficiente pueden tratarse con ceftriaxona seguida de un año de cotrimoxazol. En casos de reacción alérgica a penicilina, cefalosporinas o carbapenemes utilizar: cloranfenicol

Inmunoterapia Citocinas respuesta Th1 interferón gamma: pacientes con recaída sin lesiones encefálicas (detectar antes con Resonancia Magnética)

Corticosteroides Adicional a antibióticos En pacientes con manifestaciones severas y lesiones focales del SNC, y pacientes sin alteraciones neurológicas pero con fiebre después de haber administrado antibiótico 1·5 mg/kg por día prednisolona

Seguimiento Mejora síntomas después de 2 semanas de tratamiento Primero a los 6 meses después a los 12 meses Muestras histológicas, tinción PAS puede ser positiva por varios años Evaluación: PCR negativo en Líquido cerebro espinal a las 2 semanas de iniciado el tratamiento, debe hacerse a los 6 meses y después a los 36 meses.