Macrólidos y lincosaminas Familias de antibióticos que comparten similar mecanismo de acción pero estructura química diferente.

Macrólidos: estructura química Anillo lactónico de gran tamaño que se unen mediante enlaces glucosídicos a uno o varios azúcares neutros o básicos CLASIFICACION: según número de carbonos 14 carbonos Eritromicina Claritromicina 15 carbonos Azitromicina 16 carbonos Espiramicina

ESTRUCTURA QUIMICA: MACROLIDOS 9 6 ESTRUCTURA QUIMICA: MACROLIDOS 14 C Azálidos 14 C 15 C

Eritromicina: mecanismo de acción

Eritromicina: mecanismo de acción Bacteriostatico Inhibición de síntesis proteica Unión reversible al dominio del ARN ribosómico 23S de la subunidad 50S. Determina bloqueo de la translocación durante la elongación de la cadena polipeptídica

La Gran Familia MACROLIDOS LINCOSAMINAS 1952 1962    1952 1962 S. erytheus S. Lincolnensis ERITROMICINA CLINDAMICINA AZITROMICINA LINCOMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA  ESPIRAMICINA

ESPECTRO de los Macrólidos. Cocos Gram positivos: Streptococcus, Staphylococcus MO Gram negativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Otros MO: Chlamydia spp., Mycoplasma spp., Legionella spp. , etc LA MAYORIA DE LOS BGN SON RESISTENTES, MUCHAS VECES POR IMPERMEABILIDAD DE LA PARED.

CLARITROMICINA Mycobacterium avium-complex, M.chelonae, M.kansasii M.leprae, Helicobacter pylori. Más activo sobre Haemophilus influenzae y Moraxella

AZITROMICINA MAS ACTIVA SOBRE MICROORGANISMOS GRAM NEGATIVOS, ABARCANDO ALGUNAS ENTEROBACTERIAS.... MAS EFICAZ IN VIVO EN INFECCIONES POR MO INTRACELULARES

MACROLIDOS: farmacología Absorción variable Eritromicina ácido lábil. ESTERES. Comida Claritromicina 20% absorción Azitromicina se retrasa la absorción dar lejos Efecto primer paso a nivel hepático Excreción/eliminación biliar. Claritro 30% eliminación urinaria

Antibióticos lipofilicos + ingreso a la célula por transporte activo Ca++ dependiente Distribución Acumulación tisular Eritro: tisular 10 veces más que sérica Azitro: tisular 100 veces más que sérica Antibióticos básicos capaces de protonarse a pH ácidos Concentración elevada en fagocitos (fagolisosomas).

Vida media Eritromicina: 1,6 hs Claritromicina: 3,6 hs Azitromicina: 48 horas No se concentran bien en: Orina LCR Suero

Lincosamidas

Buena absorción gastrica independiente de ingesta Buena concentración sérica Alta concentración intracelular Alta concentración a nivel oseo Agrega actividad anaerobicida

MECANISMOS DE RESISTENCIA ADQUIRIDOS A MACROLIDOS EFLUJO ACTIVO ALTERACION SITIO BLANCO INACTIVACION ANTIBIOTICA

ALTERACION DE SITIO BLANCO Genes erm-metilación ribosomal Determina cambio conformacional en el ribosoma que disminuye la afinidad. Resistencia cruzada a macrolidos, lincosaminas y streptogramina B, Fenotipo MLSB Expresión inducible o constitutiva Staphylococcus y Streptococcus

EFLUJO ACTIVO Streptococcus Genes mefE y mefA codifican para bombas de eflujo que determinan salida de macrólidos de 14 y 15 carbonos. Fenotipo M Streptococcus

MLSb inducible MLSb constitutivo Fenotipo M

Resistencia a Macrólidos, Lincosaminas y Streptograminas B Constitutiva o inducible Evidencia clínica de fallos terapéuticos por tratamientos con Clindamicina en casos de infecciones con resistencia inducible. CID 2003: 37 1257-60 J.Antimicrob. Chemother. 2001 48 315-6 Antimicrob. Agent. Chemother. 2005, p. 1222–1224

Staphylococcus aureus meticilino resistente Pardo y col. Población pediátrica Período 2003/06 N=70 Perfiles de resistencia antibiótica Perfil N % Sin resistencias asociadas 34 48,6 R Eritro/ Clinda Inducible (MLSb) 30 42,9 R Eritromicina 2 2,9 Otros 4 5,8 Sin resistencias asociadas 51 R Eritro Clinda inducible 32 Otros 10 Ninguna mostró resistencia frente a Trimetoprim-sulfametoxazol, Gentamicina y Vancomicina. Pardo y col. Población adulta Período 2003/04 N=93

Eritro Clinda ind Pardo y col. Población pediátrica Período 2003/06 N=70

  Q       S. aureus: 10 al 25 % clinda inducible Q       S. pneumoniae Uruguay: 3.8% (90s) 2007 8,9% Resistencia a Penicilina: Uruguay: 11.8 % (90s) 2007 0 Q       S. pyogenes: Uruguay: 8.7% 1988 -1990 Uniformemente sensible a Penicilina