Puntos de corte de HMR 3647, efecto postantibiótico y bajo potencial de resistencia Sección 7.

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1 Puntos de corte de HMR 3647, efecto postantibiótico y bajo potencial de resistencia Sección 7

2 Puntos de corte propuestos para HMR 3647 CMI (mg/L)Diámetro de zona (mm) Sensible 1.0>19 Intermedio 2.016–18 Resistente 4.0 15 Barry y colaboradores 4a ICMASK 1998 S. pneumoniae Agar de Mueller–Hinton con 5% de sangre de oveja, incubados en CO 2 al 6%

3 Puntos de corte propuestos para HMR 3647 CMI (mg/L)Diámetro de Zona (mm) Sensible 2.0>16 Intermedio 4.014–15 Resistente 8.0 13 Barry y colaboradores 4a ICMASK 1998 H. influenzae Agar MCH incubado en CO 2 al 6%

4 Curva de distribución de CMI de HMR 3647 Barry y colaboradores 4a ICMASK 1998 S. pneumoniae 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 0.12 0.250.51248 CMI (mg/L) %aislados SensibleIntermedio Resistente

5 Efecto postantibiótico de HMR 3647 Efecto postantibiótico (EPA): –supresión del desarrollo bacteriano después de una breve exposición a un antimicrobiano Efecto subinhibidor postantibiótico (ESI- PA): –Efecto adicional de concentraciones sub-CMI de fármacos –Los valores EPA y ESI-PA avalan dosis menos frecuentes de un antimicrobiano

6 Efecto postantibiótico de HMR 3647 Fenotipo deCMIEPA (hora)ESI-PA (hora) Resistencia (mg/L)10 x CMI0.12 x CMI0.25 x CMI0.5 x CMI S. pneumoniae Eri-S Cli-S0.0082.73.94.55.2 Eri-R Cli-S0.0152.51.63.12.0 Eri-R Cli-ind-R0.0083.84.44.64.6 Eri-R Cli-const-R0.0081.51.51.51.5 S. pyogenes Eri-R Cli-S0.1250.40.80.91.5 Eri-R Cli-ind-R0.0152.73.33.74.5 Eri-R Cli-const-R 4.00.90.93.04.3 S. pneumoniae y S. pyogenes Eri - R = eritromicino resistente; Eri-S = eritromicinosensible; Cli-S = clindamicinosensible; Cli-ind-R = clindamicino resistencia inducible; Cli-const-R = clindamicino resistencia constitutiva Jacobs y colaboradores 4a ICMASK 1998

7 Efecto postantibiótico de HMR 3647 Jacobs y colaboradores 4a ICMASK 1998 - 2 Tiempo (horas) 1.E+0.8 1.E+0.7 1.E+0.6 1.E+0.5 1.E+0.4 1.E+0.3 0246810 Conteo viable (UFC/mL) HMR 3647 EPA EMS-PA, HMR 3647 0.5 x CMI EMS-PA, HMR 3647 0.25 x CMI EMS-PA, HMR 3647 0.12 x CMI Control, HMR 3647 0.01 x CMI Sin control de fármaco S. pneumoniae S. pneumoniae eritromicino resistente, clindamicino resistente HMR 3647 diluido Aislados expuestos a HMR 3647 a 10 x CMI durante 1 hora

8 Efecto postantibiótico de HMR 3647 H. influenzae Boswell y colaboradores J Antimicrob Chemother 1998;41:149 –153 EPA (horas) Cepa1 x CMI4 x CMI10 x CMI NCTC 104790.41.32.6 A400.93.96.2 A3300.40.92.2 Efecto postantibiótico significativo contra H. influenzae

9 HMR 3647 no induce resistencia a MLE B Tiempo (horas) Experimentos de inducción en S. pneumoniae 030R01 Bonnefoy y colaboradores 4a ICMASK 1998 S. pneumoniae Eritromcina (0.006 m /L) 0 Densidad óptica 123456789 Control HMR 3647 (0.0006 mg/L) Eritromicina / HMR 3647 (50 mg/L) 0.45 0 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4

10 HMR 3647 no induce resistencia durante transferencia en serie 0 100 200 300 400 500 600 700 12345670 No. de transferencias Bonnefoy y colaboradores 4a ICMASK 1998 HMR 3647 S. pneumoniae Josamicina 0.61.210 CMI (mg/L)

11 Baja frecuencia de resistencia espontánea a HMR 3647 Bonnefoy y colaboradores 4a ICMASK 1998 S. pneumoniae Compuesto Concentración CepaFrecuencia CMI de cepa selectivade selección madre/mutante (mg/L) HMR 36470.1 (10 x CMI)030B12> 5.02 x 10 - 5 0.01/0.25 50< 5.02 x 10 - 8 - 0.1 (10 x CMI)030SJ5< 4.5 x 10 - 9 - 50< 4.5 x 10 - 9 - 0.05 (10 x CMI)030CR96< 2.7 x 10 - 7 - 50< 2.7 x 10 - 7 - Josamicina50 (10 x CMI)030B12> 2.85 x 10 - 5 5/>500 50 (10 x CMI)030SJ5> 8.3 x 10 - 3 5/>500 50030CR96ND a a No determinada

12 S. pneumoniae HMR 3647 bajo potencial de resistencia Incapaz de inducir resistencia a MLE B en cepas induciblemente resistentes La resistencia a HMR 3647 se desarrolla en forma extremadamente lenta y a un nivel muy bajo en experimentos de cultivo en serie (6 – 8 pases = CMI de 10 mg/L) Sin resistencia espontánea a HMR 3647 El bajo potencial de resistencia de HMR 3647 puede reflejar su fuerte interacción con dos sitios ribosomales