Leucemias Leonora Valdez Rojas IP Dra. Gabriela Flores Rico R2MI Dr. Rafael Hurtado Monroy

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Leucemia Mieloide Aguda y Crónica

Definición Infiltración en sangre, médula ósea y otros tejidos por células neoplásicas del sistema hematopoyético. Evolución espóntánea Aguda Crónica Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

LMA Porlif. Cels blásticas anormales de estirpe mieloide Neoplasia clonal del tej. hematopoyético Porlif. Cels blásticas anormales de estirpe mieloide Menor producción de cels. Hemáticas normales Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

Incidencia Causa más común de leucemias agudas en adultos 3.6 casos por 100 000 habitantes/año 4.4:3 : Aumenta con la edad 1.7 en < de 65 años 16.2 en > 65 años Yamamoto, JF, Goodman, MT. Patterns of leukemia incidence in the United States by subtype and demographic characteristics, 1997-2002. Cancer Causes Control 2008; 19:379.

EPIDEMIOLOGÍA MÉXICO

Etiología Factores relacionados: Hereditarios Radiación Químicos y otras exposiciones ambientales: Agentes alquilantes Medicamentos: Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina. Radiación: Sobrevivientes explosión de bomba atómica incremento en la incidencia de leucemias con un pico de incidencia de 5-7 años. Hereditarios: Aneuploidía, Trisomía 21, Anemia Fanconi, Ataxia telangiectasia, Mutaciones en factor estimulante de colonias de granulocitos (Síndrome de Kostmann). Síndromes mieloproliferativos. Mutaciones de p53 y mutaciones puntuales de proteínas transcripcionales. Factores relacionados: Hereditarios Radiación Exposiciones químicas Ocupacionales ENFERMEDADES QUE SE RELACIONAN CON INCAPACIDAD PARA LA REPARACION DE DNA Benzeno, tabaquismo, petróleo, oxido de etileno, pinturas, herbicidas y pesticidas. Agentes alquilantes (4-6 años posterior a la exposición en personas con aberraciones de cromosomas 5 y 7), Inhibidores de topoisomerasa II (1-3 años de la exposición con aberraciones en cromosoma 11q23). Medicamentos: Cloranfenicol, fenilbutazona, cloroquina. Br J Cancer 2002; 86: 60–62.

PATOGÉNESIS MOLECULAR Cambios genéticos en los precursores de las células hematopoyéticas Alteración del crecimiento hematopoyético y diferenciación Acumulación de células mieloides inmaduras; pueden proliferar, no madurar.

Clasificación de la OMS I. AML con anormalidades genéticas recurrentes II. AML con displasias de múltiples lineas celulares III. AML y Sx Mielodisplasicos vinculados con el Tx IV. AML por lo demás no clasificada Monoblastica y monocítica aguda HARRISON, 17 Ed

French American British Group M0 Minimamente diferenciada 5% M1 Mieloblástica sin maduración 20% M2 Mieloblástica con maduración 30% M3 Promielocítica hipergranular 10% M4 Mielomonocítica 20% M5 Monocítica 10% M6 Eritroleucemia 4% M7 Megacarioblástica 1% HARRISON, 17 Ed

Síntomas Síntomas inespecíficos 50% tienen síntomas 3 meses antes del Dx 50% Astenia Adinamia como 1° manif. Anorexia y pérdida de peso 10% fiebre 5% hemostasia anormal HARRISON, 17 Ed

Síntomas Dolor óseo Adenopatías Tos Cefalea Diaforesis HARRISON, 17 Ed

Síntomas Sarcomas granulocíticos o cloromas Mama Ovario Útero Tej. Blandos Próstata Mediastino Pulmón Hueso Translocaciones 8;21 HARRISON, 17 Ed

Signos Físicos Fiebre Esplenomegalia Hepatomegalia Linfadenopatías Dolor esternal a la palpación Infecciones Hemorragias Coagulopatías Hemorragias retinianas 15% (M4, M5) HARRISON, 17 Ed

CUADRO CLÍNICO Infiltración Hígado  hepatomegalia Bazo  esplenomegalia Piel  leucemia cutis Ganglios  linfadenopatía Huesos  dolor Encias, SNC, etc … HARRISON, 17 Ed

CUADRO CLÍNICO AGUDAS MIELOBLASTICA LINFOBLASTICAS S. ANEMICO +++ S. HEMORRAGICO +++ S. FEBRIL ++ S. INFILTRATIVO ++ SNC +/- TESTICULAR - OTROS DOLOR OSEO +++ +++ + ++++ ++ a +++ ++ HARRISON, 17 Ed

DIAGNÓSTICO DIAGNÓSTICO ORIGEN MIELOIDE DE LAS CÉLULAS LEUCÉMICAS DOCUMENTAR INFILTRACIÓN A MÉDULA ÓSEA ORIGEN MIELOIDE DE LAS CÉLULAS LEUCÉMICAS CLASIFICAR LA LEUCEMIA FAB/OMS ANÁLISIS DEL CARIOTIPO HARRISON, 17 Ed

Datos Hematológicos Anemia Normo Normo Leucocitosis 15,000 75% < 100,000 Plaq 25% < 25,000 Plaq. CID t(15:17) Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.

DIAGNÓSTICO INFILTRACIÓN A MÉDULA ÓSEA FAB  > 30% BLASTOS OMS  > 20% BLASTOS MO NORMAL MO HIPERCELULAR LAM-M3 Atlas of tumor pathology (electronic fascicle), Third series, fascicle 9, 1994, Washington, DC. Armed Forces Institute of Pathology.

Frotis Sanguíneo Blastos grandes con cromatina delicada en encaje 1-3 núcleos Puede haber promonocitos Infiltración extramedular Cromatina homogénea y fina Nucleolos grandes (2-5) Granulaciones citoplasmáticas Pliegues o hendiduras nucleares Cuerpos de Auer

Laboratorio BHC ES QS PFH Tiempos de Coagulación Grupo ABO y Rh Aspiración y Bx MO Inmunohistoquímica HARRISON, 17 Ed

Inmunohistoquímica Procedimiento histopatológico Utilización de Ac específico Demuestra una variedad de antígenos presentes en las células y tejidos

Inmunohistoquímica Tipo LMA Marcador M0 CD13 CD33 CD34 M1 CD13 CD33 W65 M2 CD19 TdT M3 HLA DR M4 CD14 CD15 M5 CD14 CD15 CD68 CD13 M6 CD13 CD33 Anti MPO

Neutrófilos < 1 500 Plaquetas > 100 000 Médula <5% Blastos Remisión Completa Neutrófilos < 1 500 Plaquetas > 100 000 Médula <5% Blastos HARRISON, 17 Ed

Quimioterapia de Inducción Citarabina Antimetabolito específico de la fase S del ciclo celular Interfiere en la síntesis del DNA EA: Náuseas, vómito, diarrea, anorexia, fiebre, úlceras Antraciclina Inh. Topoisomerasa II Rompe el DNA EA: Mielosupresión, estomatitis, alopecia, hiporexia, náuseas, vómito National Cancer Institute. Acute myeloid leukemia. (accessed April 1, 2006).

Antraciclinas: inhiben topoisomerasa II G0 S G1 M G2 Alkaloides Bleomicina Glucocorticoides L-Asparaginasa Procarbazina antimetabolitos CITARABINA Antraciclinas: inhiben topoisomerasa II

Esquema 3 + 7 Idarrubicina 45 - 60 mg/m2 IV por 3 días Citarabina 100-200 mg/m2/día en infusión continua por 7 días Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63. Tallman MS, Gilliland DG, Rowe JM. Drug therapy of acute myeloid leukemia. Blood 2005; 106: 1154–63.

Esquema 3+7 65-75% obtienen RC 2/3 con un ciclo 1/3 con 2 ciclos 25-35% no obtienen RC 50% LMA resistente a los fármacos 50% complicaciones fatales

Quimioterapia de Inducción >5% Bastos >20% Celularidad Otro ciclo 5+2 Si después de 2 ciclos no hay RC  Transplante alogénico de céls. madre

Cuidados de Sostén Factor estimulador de colonias de Granulocitos G-CSF Factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos GM-CSF  Tasas de infección después de la QT No aumentan la eficacia del Tx

Cuidados de Sostén Aféresis plaquetaria Concentrados eritrocitarios >10 000 – 20 000 Concentrados eritrocitarios Hb > 8

Cuidados de Sostén Nistatina o Clotrimazol Aciclovir Pipera/Tazo Cefalosporinas de 3° Generación Aminoglucósidos Vancomicina (Fiebre >3 días) Itraconazol o Voriconazol

Tratamiento Post Remisión Erradicar céls leucémicas residuales Transplante autólogo o alogénico de células madre Dosis variables de Citarabina

Recidiva Transplante de células madre >60 años Ozogamicina gemtuzumab Ac humanizado contra CD33 Antibiótico antineoplásico 30% remisión

PRONÓSTICO La causa mas común de muerte en LMA es falla en la Medula ósea. El pronóstico depende de: edad, cariotipo, grado de mutación, comorbilidades. La remisión completa en >60 años  40-55%, en adultos jóvenes es del 60-80%. Leucocitosis ˃100 000 al inicio de presentación mal pronóstico. Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58. Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.

Duración de remisión : 1 año promedio Recaída a 3 años ocurre en >50% Factores riesgo asociados a recaída: Edad Cariotipo Receptores de tirosincinasa Respuesta a quimioterapia Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58. Exp Hematol. 2009 Jun;37(6):649-58.

Leucocitosis < 30,000/mcL Leucocitosis > 30,000/mcL PRONÓSTICO Factores favorables Factores desfavorables Edad < 50 años Edad > 50 años Karnofsky > 60 % Karnofsky < 60 % CD 34 (-) CD 34 (+) Fenotipo MDR 1 (-) Fenotipo MDR 1 (+) Leucocitosis < 30,000/mcL Leucocitosis > 30,000/mcL No antecedentes de alteraciones hematológicas o quimioterapia previa / Rtx Terapia relacionada con LAM, Sx mielodisplásico, mieloproliferativo u otras alteraciones hematológicas t(8;21), inv(16)/t(16;16), t(15;17) Anormalidades complejas del cariotipo, -5, -7, alteraciones 3q26, t(6;9), 11q23, “cariotipo monosomal” Mutación NPM1, CEBPA Mutación FLT3/ITD, repetición parcial en tandem MLL, sobreexpresión BAALC Blood 2004 Jun 1;103(11):4036-42. Epub 2004 Feb 19. 41 41

Leucemia Mieolide Crónica

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2 Definición Expansión clonal de la célula madre hematopoyética portadora de translocación entre los cromosomas 9 y 22 N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

Incidencia 1.5 casos por 100 000 habitantes/año 2:1.2 : Aumenta con la edad 15-20% de todas las leucemias. Disminución en comparación con las estadísticas de hace 10 años Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

Etiología Radiación Tabaquismo acelera la evolución hacia crisis blástica Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

Manifestaciones Clínicas Inicio insidioso Astenia y adinamia Malestar general Pérdida de peso Esplenomegalia Saciedad precoz Dolor hipocondrio derecho Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

Manifestaciones Clínicas Infecciones Trombosis Hemorragias Leucostasis EVC IAM TVP Priapismo Insuf. Respiratoria Hematol Oncol Clin North Am 1998; 12:1

Manifestaciones Clínicas Fase acelerada/Blástica Fiebre Pérdida peso Dolor óseo Artralgias Hemorragia/Trombosis HARRISON, 17 Ed

Sarcomas granulocíticos Fases evolutivas tardías (Mal Pronóstico) Signos Físicos Esplenomegalia Hepatomegalia Adenopatías Sarcomas granulocíticos Fases evolutivas tardías (Mal Pronóstico) HARRISON, 17 Ed

Datos Hematológicos Leucocitosis <5% Blastos circulantes <10% Blastos promielocíticos Anemia normo normo Trombocitosis Basofilia por  Histamina Prurito, diarrea, rubefacción HARRISON, 17 Ed

Clasificación según la OMS Fase acelerada (1 o más criterios para Dx) 10%-19% blastos Basófilos > 20% Plaquetas <100 x 109/L Plaquetas >100 x 109/L Esplenomegalia Leucocitosis Alteraciones citogenéticas Cancer 2006; 106:1306. 51

Clasificación según la OMS Fase blástica (1 o más criterios para Dx) Blastos >20% Proliferación blástica extramedular Cantidad aumentada de blastos en biopsia de médula ósea. Blood 2002; 100:2292. 52

Datos Cromosómicos 90-95% t(9;22) Cromosoma Philadelphia HARRISON, 17 Ed

Tratamiento Imatinib Inh. De la fosforilación tirosínica de proteínas Apoptosis en células que expresan Bcr/Abl 95% Remisión hematológica completa Sólo 3% evolucionan a fase acelerada N Engl J Med 348. 994.2003;

Tratamiento VO 400 mg/día EA Retención de líquidos Náuseas Diarrea Erupciones cutáneas N Engl J Med 348. 994.2003;

Tratamiento Interferon alfa 2ª 5 millones U/m2/día SC EA agudos: síntomas gripales, taquifilaxia EA crónicos: fatiga, letargo, depresión, mialgias, artralgias N Engl J Med 348. 994.2003;

Tratamiento Quimioterapia Hidroxiurea Busulfán Inh. Reductasa de los ribonucleótidos 1-4g/día Busulfán Actúa en céls. Progenitoras promitivas EA: Mielosupresión, fibrosis pulmonar N Engl J Med 348. 994.2003;

TRATAMIENTO Trasplante alogénico se debe considerar en pacientes jóvenes en fase crónica. 15-20% de los pacientes con leucemia mieloide crónica presentan resistencia primaria al imatinib. Resistencia secundaria en 8-15% después de 18-24 meses. N Engl J Med 348. 994.2003; 58

Px elegible para SCT con donante compatible No SCT Alogénico Imatinib c/Remisión citogénica mayor s/Remisión citogénica mayor Mismo Tx IFN alfa, SCT autólogo, otros fármacos

10% mueren antes de los 24 meses Mediana de supervivencia 4 años Factores Pronósticos % Blastos Tamaño del bazo Plaquetas Edad 10% mueren antes de los 24 meses Mediana de supervivencia 4 años Br J Haematol 2000; 111:587.

Leucemia Linfoide Crónica

Definición Enfremedad caracterizada por la proliferación y acumulación de linfocitos inmunocompetentes de pequeño tamaño, aspecto maduro y Fenotipo B. Br J Haematol 2000; 111:587.

LLC Forma de leucemia más prevalente en países occidentales Incidencia en <65 años 1,2/100.000 Incidencia en >65 años 19,7/100.000 Edad avanzada Varones 1.5:1 Raza blanca Br J Haematol 2000; 111:587.

Etiología Desconocida Antecedentes heredo familiares de LL Riesgo en familiares de 1º grado es 2,5 veces mayor LLC familiar la enfermedad aparece 10 a 15 años mas tempranamente en los miembros de la segunda generación Br J Haematol 2000; 111:587.

Infiltración de MO Ganglios linfáticos Otros tejidos Cuadro Clínico HARRISON, 17 Ed

Clasificación de RAI

Clasificación de Binet Estadio Hb Plaquetas Areas Sobrevida A >10g/dL >100 <3 areas <120 m B >3 areas 61 m C <10g/dL <100 32

Cuadro Clínico 50% Dx accidental Astenia y adinamia Infecciones repetitivas Sintomas B (fiebre, sudoración, ↓ peso son infrecuentes a la presentación) 20 30% Esplenomegalia y a veces hepatomegalia HARRISON, 17 Ed

Laboratorio Leucocitosis 20.000 -150.000 75% de linfocitos Anemia o trombocitopenia  Enf. Avanzada  LDH, Acido Urico, β-2-microglobulina y bilirrubina. HARRISON, 17 Ed

Diagnostico Linfocitosis sostenida sin causa aparente, con predominio de los linfocitos de pequeño tamaño Morfología típica con menos de un 10% de celulas de aspecto inmaduro. Infiltración de la médula ósea por, al menos, un 30% de linfocitos. Fenotipo Compatible CD5 CD19 CD20 CD23 positivos HARRISON, 17 Ed

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2 Tratamiento Iniciar tratamiento Síntomas generales Fallo medular Adenomegalias en progresión Esplenomegalia tumoral (> 6cm ) Citopenias inmunes refractarias N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2 Tratamiento de la LLC Agentes alquilantes Fludarabina y análogos Anticuerpos monoclonales Fludarabina /alquilantes/anticuerpos Fludarabina/antraciclina/ciclofosfamida y anticuerpos Transplante N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2 Tratamiento Rituximab Aumenta la citotoxicidad de la fludarabina, ciclofosfamida, doxorubicina y cisplatino Disminuye la proteína Bcl-2 Fludarabina Disminuye CD46, CD55, CD59 N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2 Fludarabina en LLC Es el mejor medicamento individual. Aumenta la potencia de los alquilantes Se puede combinar con antraciclinas y esteroides. Se puede combinar con anticuerpos. Altamente útil en preparación pre-transplante. N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2 Rituximab en LLC Dosis / mg/m2 Respuesta % 500-825 5/23 22 1000-1500 3/7 43 2250 6/8 75 N Engl J Med 1999; 341:164. Br J Haematol 2000; 110:2

Pronóstico RAI

Pronóstico Binet

Bibliografía Apperley JF, Gardembas M, Melo JV, et al. Response to imatinib mesylate in patients with chronic myeloproliferative diseases with rearrangements of the platelet-derived growth factor receptor beta. N Engl J Med 2002;347: 481-7. Baccarani M, Rosti G, de Vivo A, et al. A randomized study of interferon-alpha versus interferon-alpha and low-dose arabinosyl cytosine in chronic myeloid leukemia. Blood 2002;99:1527-35. Levine RL, Gilliland DG. Myeloproliferative disorders. Blood. 2008;112:2190-2198. Nowell PC, Hungerfod DA. A minute chromosome in human chronic granulocytic leukemia. Science 1960;132:1497. Shtivelman E, Lifshitz B, Gale RP, Canaani E. Fused transcript of abl and bcr genes in chronic myelogenous leukaemia. Nature 1985;315:550-4. Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. The World Health Organization (WHO) classification of the myeloid neoplasms. Blood. 2002;100: 2292-2302. Willman CL. Molecular genetic features of myelodysplastic syndromes (MDS). Leukemia. 1998; 12(suppl 1):S2-S6.